2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-onas CAS 1234480-50-2

Prekės aprašymas

Produkto pavadinimas: 2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6H-pirimido [4,5-b] [ 1,4] benzodiazepin-6-onas CAS Nr .: 1234480-50-2

Sinonimai:

XMD 8-92 (laisva bazė);

6H-pirimido [4,5-b] [1,4] benzodiazepin-6-onas, 2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro -5,11-dimetil-;

Cheminis&stiprintuvas; Fizinės savybės

Išvaizda: balti arba beveik balti milteliai

Testas: ≥98,0%

Tankis: 1,3 g / cm3

Virimo temperatūra: 741,8 ℃, esant 760 mmHg

Pliūpsnio temperatūra: 402,4 ℃

„In vitro“

XMD8-92 rodo didžiausią afinitetą BMK1 atžvilgiu, kai išmatuota disociacijos konstanta (Kd) yra 80 nM, o DCAMKL2, TNK1 ir PLK4 - atitinkamai 190, 890 ir 600 nM. XMD8-92 yra įvertinamas pagal visas aptinkamas kinazes HeLa ląstelių lizatuose, naudojant KiNativ metodą. Nustatyta, kad jis yra maždaug 10 kartų selektyvesnis BMK1, kurio IC50 yra 1,5 μM, nei pats stipriausias pašalinis objektas, TNK1 (IC50=10 μM). ) ir ACK1 (dar žinomas kaip TNK2, IC50=18 μM). Kiti silpni netaikomi tikslai yra RSK1 ir RSK2 kinazės domenas 2, PIK4A ir PIK4B bei FAK. Pažymėtina, kad iki 50 μM XMD8-92 reikšmingai neslopina MEK5 [1]. XMD8-92 parodo didelį selektyvumą BMK1 atžvilgiu in vitro ATP-vietos konkurencijos ribojimo tyrime su 402 kinazėmis, taip pat taikant KiNativ metodą prieš visas aptinkamas kinazes HeLa ląstelių lizatuose. XMD8-92 blokuoja EGF sukeltą BMK1 aktyvaciją, kai IC50 yra 240 nM, o esant XMD8-92 koncentracijai net 5 μM, XMD8-92 neturi slopinančio poveikio ERK1 / 2 aktyvacijai EGF [2].

In Vivo

XMD8-92 reikšmingai slopina naviko augimą in vivo 95%. XMD8-92 farmakokinetika įvertinta Sprague-Dawley žiurkėms, skiriant vieną kartą į veną ar per burną. Nustatyta, kad XMD8-92 2,0 val. Pusinės eliminacijos trukmė yra 26 ml / min / kg. XMD8-92 audiniai pasiskirsto vidutiniškai, apskaičiuotas pasiskirstymo tūris yra 3,4 L / kg. XMD8-92 biologinis prieinamumas per burną yra didelis, jo absorbuojama 69% dozės. Išgėrus vienkartinę 2 mg / kg dozę, didžiausia maždaug 500 nM koncentracija plazmoje pastebima per 30 minučių, 34 nM likus 8 valandoms po dozės suvartojimo. Toleruotumo eksperimentuose didelės vaisto koncentracijos plazmoje (maždaug 10 μM po 50 mg / kg dozės IP) palaikomos 14 dienų. XMD8-92 atrodo gerai toleruojamas ir pelės pasirodė sveikos, be jokių kančių. XMD8-92 gydytų pelių kraujagyslių nestabilumas nepastebėtas [1]. XMD8-92 gydymas pelėmis, turinčiomis imunokompetentingas ir turinčias imunodeficitą, atitinkamai 95% blokavo plaučių ir gimdos kaklelio ksenografinių navikų augimą. Šis ryškus XMD8-92 priešnavikinis poveikis plaučių ir gimdos kaklelio ksenografinių navikų modeliuose yra susijęs su XMD8-92 gebėjimu slopinti naviko ląstelių proliferaciją per PML slopinimo sukeltą p21 kontrolinio taško baltymą ir blokuojant BMK1 indėlį į naviko susijusią angiogenezę. . Be to, pelių BMK1 išmušimas (KO) visiškai ir negrįžtamai pašalina BMK1 baltymą, o pelių gydymas XMD8-92 tik slopina BMK1 aktyvumą, kuris yra grįžtamasis. Antra, kraujagyslių nestabilumas, stebimas BMK1 KO pelėms, gali būti susijęs su BMK1 C-galo ne kinazės domeno, kuris vis dar egzistuoja gydant gyvūnus XMD8-92, trūkumu [2].

Kinazės tyrimas

XMD8-92 KiNativ profiliavimas atliekamas tiek su ATP, tiek su ADP acilfosfato-tiksiobiotinu su šiomis modifikacijomis. HeLa ląstelių lizatai (5 mg / ml bendro baltymo) 15 minučių prieš pridedant ATP arba ADP acilfosfato zondą, inkubuojami esant XMD8-92 esant 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0,8 μM ir 0 μM. 5 μM galutinė zondo koncentracija). Visos reakcijos atliekamos dviem egzemplioriais. Zondo reakcijos vyko 10 minučių, o reakcija sustabdyta pridedant karbamido ir apdorota MS analizei. Mėginiai analizuojami LC-MS / MS linijiniu jonų gaudyklės masės spektrometru, naudojant laiko segmentą „taikinių sąrašą“, skirtą MS / MS spektrams surinkti iš visų kinazės peptido-zondo konjugatų, kuriuos galima aptikti HeLa ląstelių lizatuose. Šis tikslinis sąrašas sudaromas ir patvirtinamas atlikus išsamią HeLa lizatų analizę. Kiekvienos kinazės signalams išgauti naudojama iki keturių būdingų fragmentų jonų kiekvienam kinazės peptido-zondo konjugatui, o inhibitorių, apdorotų kontroliuojant (neapdorotus) lizatus, palyginimas leidžia tiksliai nustatyti slopinimo procentą kiekviename taške. Rengiamas rankraštis, apibūdinantis šio tikslinės masinės spektrometrijos metodo detales [1].

Gyvūnų administratorius

Pelės [1] 5 × 105 HeLa ląstelės yra pakartotinai suspenduotos DMEM ir įšvirkščiamos po oda į 6 savaičių amžiaus Nod / Scid pelių dešinįjį šoną (0 diena). Antrąją dieną (1 dieną) po naviko ląstelių injekcijos pelės buvo atsitiktinai suskirstytos į 2 grupes (6 gyvūnai, XMD8-92, 1–28 diena ir 18 gyvūnų, kontrolinė). XMD8-92 (1-28 dienos) grupė gydoma XMD8-92 50 mg / kg doze du kartus per parą į pilvaplėvės ertmę. Kontrolinė grupė kasdien gauna nešiklio tirpalo injekcijas. 7 dieną kontrolinė grupė yra atsitiktinai suskirstyta į 2 grupes (6 gyvūnai, XMD8-92, 7-28 diena ir 12 gyvūnų, kontrolinė). O 14 dieną likusi kontrolinė grupė yra atsitiktinai suskirstyta į 2 grupes (6 gyvūnai, XMD8-92, 14-28 diena ir 6 gyvūnai, kontrolinė). Gydymas XMD8-92 XMD8-92 (7-28 diena) ir XMD8-92 (14-28 diena) grupėse pradedamas atitinkamai 7 ir 14 dieną. Naviko dydis matuojamas apkaba ir nustatomas naviko tūris [1].

Nuorodos:

[1]. Yang Q ir kt. Farmakologinis BMK1 slopinimas slopina naviko augimą pro promielocitinės leukemijos baltymų dėka. Vėžinė ląstelė. 2010 m. Rugsėjo 14 d., 18 (3): 258–67.

[2]. Yang Q ir kt. Nukreipimas į BMK1 MAP kinazės kelią vėžio terapijoje. Clin Cancer Res. 2011 m. Birželio 1 d., 17 (11): 3527-32.

[3]. Umapathy G ir kt. Kinazės ALK stimuliuoja kinazės ERK5, kad skatintų onkogeno MYCN raišką neuroblastomoje. Mokslo signalas. 2014 m. Spalio 28 d .; 7 (349): ra102.

Jei jus domina mūsų produktai ar turite klausimų, nedvejodami susisiekite su mumis!

Patentuoti produktai yra siūlomi R& Tik D paskirtis. Tačiau galutinė atsakomybė tenka pirkėjui.

Populiarus Žymos: 2 - [[2-etoksi-4- (4-hidroksi-1-piperidinil) fenil] amino] -5,11-dihidro-5,11-dimetil-6h-pirimido [4,5-b] [1,4 ] benzodiazepin-6-one cas 1234480-50-2, gamintojai, tiekėjai, gamykla, nusipirkite, sandėlyje

• Pora: 2-[2-metoksi-4-[4-(4-metilpiperazin-1-yl)piperidinas-1-karbonil]anilino]-5,11-dimetilpirimido[4,5-b][1,4]benzodiazepinas-6-vienas CAS 1234480-84-2
• Kitas: Sitakssentano natris CAS 210421-74-2