Vėžio tyrimai: Riebi dieta gali sukelti normalių kepenų ląstelių navikus

Hepatoceliulinė karcinoma (HCC) yra labiausiai paplitusi suaugusiųjų lėtinio kepenų vėžio rūšis, o pacientų, sergančių kepenų ciroze, dažniausia mirties priežastis. Jis pasireiškia lėtinio kepenų uždegimo aplinkoje ir labai koreliuoja su lėtine virusine hepatito infekcija (hepatitu B ar C), alkoholiu ar toksinais (pvz., Aflatoksinu). Tam tikros ligos, tokios kaip hemochromatozė ir α1-antitripsino trūkumas, taip pat gali žymiai padidinti hepatoceliulinės karcinomos atsiradimo riziką. Nutukimas, diabetas ir susijęs nealkoholinis steatohepatitas (NASH) yra didėjantys hepatoceliulinės karcinomos (HCC) rizikos veiksniai.

Tuo remdamasi profesorė Sarah-Maria Fendt iš VIB-KU Leveno vėžio biologijos centro ląstelių metabolizmo ir metabolinio reguliavimo laboratorijos paskatino komandą apibūdinti metabolinį atsaką, kurį sukelia didelis riebalų kiekis kepenyse iki ligos vystymosi. . Gavusi trumpalaikę labai riebią dietą, sveikomis pelėmis kitomis sąlygomis gliukozės įsisavinimas kepenyse buvo didesnis, palyginti su kontrolinės dietos pelėmis, o gliukozės indėlis į serino ir piruvato karboksilazės veiklą padidėjo. Susiję tyrimų rezultatai buvo paskelbti internete žurnale „Cancer Research“ pavadinimu". Riebalai skatina gliukozės apykaitą ne transformuotose kepenų ląstelėse ir skatina kepenų naviką".

Tyrėjai sukryžiavo nutukusias Irela peles su Lysm-Cre pelėmis ir sukūrė peles su nefunkcine mieloidine linija IRE1α. Dviejų dienų IRE1α-KO pelėms ir laukinio tipo (WT) pelėms po oda buvo švirkščiamas streptozotocinas (STZ), o pelių patinai pradžioje buvo maitinami riebia, sacharozės ir cholesterolio dieta (Vakarų dieta, WD). . Nuo 4 savaičių iki 21 savaičių. Kontrolinės mieloidinės IRE1α-KO ir laukinio tipo pelės gavo PBS injekcijas ir buvo šeriamos suderinta kontroline dieta. Buvo įvertintas šių pelių nutukimas, diabetas, NASH ir HCC. Kepenų makrofagų populiacija buvo įvertinta naudojant FACS atskirtas makrofagų populiacijas pagal srauto citometriją ir RNR sekvenavimą. Tyrimo rezultatai parodė, kad švirkščiant STZ ir WD, sumažėjo gliukozės tolerancija, progresavo NASH su fibroze ir HCC susidarymu. Palyginti su WT pelėmis, nepaisant panašaus kepenų steatozės ir uždegimo laipsnio, mieloidinės IRE1α-KOSTZ pelės WD maitinimo pradžioje parodė mažesnį gliukozės kiekį kraujyje nevalgius, pagerino gliukozės toleranciją ir susilpnėjo po 17 savaičių WD maitinimo. HCC išsivystymas. WT kepenų Kupfferio ląstelių, makrofagų ir monocitų transkriptikos analizė atskleidė šių ląstelių potipių fenotipinius pokyčius vystantis NASH-HCC. Kepenų Kupffer ląstelės ir makrofagai, išskirti iš pelių, turinčių mieloidinio IRE1α trūkumo, nustatė žemyn reguliuojamus kelius, susijusius su imuninės sistemos aktyvavimu ir medžiagų apykaitos keliais (tik Kupffer ląstelėse), o ląstelių dalijimosi ir metabolizmo procesai yra reguliuojami monocituose. Šie transkripcijos skirtumai silpnėja kuriant NASH-HCC.

Nustatyta, kad švirkščiant STZ ir WD, sumažėjo gliukozės tolerancija, progresavo NASH su fibroze ir HCC susidarymu. Palyginti su WT pelėmis, nepaisant panašaus kepenų steatozės ir uždegimo laipsnio, mieloidinės IRE1α-KOSTZ pelės WD maitinimo pradžioje parodė mažesnį gliukozės kiekį kraujyje nevalgius, pagerino gliukozės toleranciją ir susilpnėjo po 17 savaičių WD maitinimo. HCC išsivystymas. WT kepenų Kupfferio ląstelių, makrofagų ir monocitų transkriptikos analizė atskleidė šių ląstelių potipių fenotipinius pokyčius vystantis NASH-HCC. Išskirtos kepenų Kupffer ląstelės ir pelių su mieloidiniu IRE1α ištrynimu makrofagai parodė, kad su imuninės sistemos aktyvavimu ir medžiagų apykaitos keliais susiję keliai buvo reguliuojami žemyn (tik Kupfferio ląstelėse), o su ląstelių dalijimusi ir metabolizmu susiję keliai yra reguliuojami monocituose.

Tolesni tyrimai parodė, kad palyginus su pelių, veikiančių kepenų kancerogenus, kontroline dieta, labai riebi dieta gali sustiprinti HCC susidarymą. Nepaisant mitybos fono, visų pelių navikų gliukozės apykaitos pokyčiai buvo panašūs į tuos, kurie buvo nustatyti pelių kepenyse, veikiamose netransformuotų riebalų. Tačiau navikuose, kuriuose laikomasi daug riebalų turinčių dietų, ir kepenų audiniuose, kuriuose laikomasi dietos, kurioje nėra naviko, padidėja specifinių lipidų tipai. Šios išvados rodo, kad riebalai gali sukelti gliukozės sukeltus metabolinius pokyčius netransformuotose kepenų ląstelėse, panašius į nustatytus HCC. Palmitato poveikis skatina reaktyviųjų deguonies medžiagų gamybą ir vėlesnį gliukozės pasisavinimą bei laktato sekreciją kepenų ląstelėse ir kepenų vėžio ląstelėse.

Tyrėjai taip pat nustatė, kad, atsižvelgiant į HF / HS dietą, kepenų vėžys buvo labai pagreitėjęs, nes 85% L.G6pc - / - pelių po 9 mėnesių išsivystė keli kepenų navikai, iš kurių 70% buvo klasifikuojami kaip HCA ir 30 % buvo priskirti HCC. Navikų išsivystymas yra susijęs su labai išreikštais piktybiniais kepenų vėžio žymenimis, būtent alfa-fetoproteinu, Glypican 3 ir β-kateninu. Be to, L.G6pc - / - kepenyse sumažėjo naviko slopintuvas. Įdomu tai, kad L.G6pc - / - steatozė pasireiškia kaip mažai uždegiminė būsena, kuri nėra tokia akivaizdi kaip laukinio tipo kepenų. Tai susiję su epitelio-mezenchiminio perėjimo ir fibrozės nebuvimu, tuo tarpu HCA / HCC rodo dalinį epitelio-mezenchimos perėjimą, jei TGF-β1 nepadidėja. HCA / HCC, glikolizei būdinga akivaizdi PK-M2 ekspresija, mitochondrijų OXPHOS sumažėjimas ir piruvato sumažėjimas į mitochondrijas, taip patvirtinant GG; Warburgo tipo GG; fenotipas. Šie metaboliniai pokyčiai lemia antioksidacinio gynybinio pajėgumo, autofagijos ir lėtinio endoplazminio tinklelio streso sumažėjimą kepenyse ir L.G6pc navikus - / -. Įdomu tai, kad autofagija vėl suaktyvinama HCA / HCC.