Inhibitorius derazantinibas gydant intrahepatinę cholangiokarcinomą (iCCA): ligos kontrolės dažnis yra 74,8%!

"Basilea Pharmaceuticals", "Sinovant Sciences" partneris, neseniai paskelbė naujausius FIDES-01 tyrimo 1 grupės tikslinio priešvėžinio vaisto derazantinibo remisijos duomenis cholangiokarcinomos gydymui. Šioje kohorta, pacientams, sergantiems FGFR2 genų sintezės teigiamas intrahepatinė cholangiokarcinoma (iCCA) yra vertinami dėl priešvėžinio poveikio derazantinibas. Teigiami šios kohortos veiksmingumo duomenys taip pat patvirtino klinikinį derazantinibo, kaip iCCA monoterapijos, koncepcijos įrodymą.

Derazantinibas yra geriamasis, visos FGFR (fibroblasto augimo faktoriaus receptorių) inhibitorius, kuris šiuo metu kuriamas iCCA ir kitų tipų navikams gydyti, dažnai vartojant FGFR mutacijas.

Remiantis "Lunsheng Pharmaceutical" paskelbtu pranešimu, 2019 m. balandžio pabaigoje Kinijoje buvo oficialiai patvirtinta derazantinibo klinikinio tyrimo programa (CTA), leidžianti gydyti FGFR2 genų sintezės teigiamus ir bent jau pirmos eilės sisteminį gydymą nepavyko atlikti nepalankaus ar pažengusio intrahepatinės cholangiokarcinomos (ICCA) Registruotų klinikinių tyrimų. Visame pasaulyje Kinija yra viena iš šalių, kuriose iCCA sergamumas yra didžiausias.

2021 m. vasario pradžioje buvo paskelbti 1-osios tyrimo grupės rezultatai. Naujausia analizė, pagrįsta 2021 m. balandžio mėn. rodantis, kad objektyvaus atsako dažnis (ORR) padidėjo nuo 20, 4% iki 21, 4%, ligos kontrolės dažnis (DCR) padidėjo nuo 72, 8% iki 74, 8%, o išgyvenamumo be progresavimo mediana ( PFS) padidėjo nuo 6, 6 mėnesių iki 7, 8 mėnesių, o tai dar labiau palaiko kliniškai svarbų derazantinibo monoterapijos veiksmingumą šioje indikacijoje. Šioje kohorta, derazantinibas yra saugus ir turi mažai dažnis tinklainės šalutinis poveikis, stomatitas, rankų ir pėdų sindromas, ir nagų toksiškumas.

Šiuo metu 2 kohorta taip pat padarė nemažą pažangą. Kohorta užsiregistravo pacientams, sergantiems iCCA su FGFR2 genų mutacija ar amplifikacija, kuri pasiekė apie 50% registracijos tikslo. Galutiniai šios kohortos rezultatai bus paskelbti 2022 m. pirmąjį pusmetį.

Dr Marc Engelhardt, vyriausiasis medicinos pareigūnas Basilea, sakė: "Mes labai džiaugiamės labiau subrendęs rezultatus pirmasis visiškai įtrauktas pacientų kohorta (kohorta 1) į FIDES-01 tyrimas. 7, 8 mėnesio išgyvenamumas be progresavimo (PFS) yra FGFR inhibitoriai, neviršijantys viršutinės PFS ribos, apie kurias pranešta šiai pacientų populiacijai. Be to, derazantinibas yra saugus. Apskritai šie rezultatai pabrėžia teigiamą derazantinibo, kaip cholangiokarcinomos monoterapijos, naudą ir riziką."

Molekulinė derazantinibo struktūra (nuotraukos šaltinis: Vikipedija)

Derazantinibą sukūrė "ArQule", o "Basilea" gavo derazantinibo licenciją iš "ArQule" 2018 m. Balandžio mėn. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europos Sąjungoje derazantinibui buvo suteiktas retųjų vaistų paskyrimas iCCA gydyti.

Derazantinibas yra stiprus, geriamasis mažas FGFR kinazės šeimos molekulės inhibitorius, turintis stiprų FGFR1, 2 ir 3 aktyvumą. Todėl vaistas vadinamas visos FGFR (visos FGFR) kinazės inhibitoriumi. FGFR kinazė yra pagrindinė ląstelių proliferacijos, diferenciacijos ir migracijos varomoji jėga. FGFR pokyčiai, tokie kaip genų sintezė, per didelė ekspresija ar mutacija, buvo nustatyti kaip potencialiai svarbūs įvairių vėžio formų, įskaitant intrahepatinę cholangiokarcinomą (iCCA), urothelial vėžį (šlapimo pūslę), krūties vėžį, skrandžio vėžį ir plaučių vėžį, terapiniai tikslai.

Dabartinė mokslinė literatūra rodo, kad FGFR pokyčiai atsiranda 5%-30% šių vėžio formų. Be to, derazantinibas gali slopinti kolonijas stimuliuojančią 1 faktoriaus receptorių kinazę (CSF1R). CSF1R tarpininkaujamas signalas yra labai svarbus palaikant naviką skatinančius makrofagus, todėl jis buvo identifikuotas kaip potencialus priešvėžinių vaistų taikinys. Be to, ikiklinikiniai duomenys rodo, kad CSF1R blokavimas gali padaryti navikus labiau reaguojančius į T ląstelių kontrolinio taško imunoterapiją, įskaitant kontrolinio taško imunoterapiją, nukreiptą į PD-L1/PD-1.

Cholangiokarcinoma (CCA) yra labiausiai paplitęs tulžies piktybinis navikas ir antras labiausiai paplitęs kepenų piktybinis navikas po hepatoceliulinės karcinomos (HCC). Pagal anatominę vietą CCA skirstoma į intrahepatinę (iCCA), perihepatinę (pCCA) ir ekstrahepatinę (eCCA). iCCA yra kilusi iš intrahepatinės tulžies latakų sistemos ir sudaro intrahepatinę masę. iCCA yra agresyvus vėžys. Vidutinis 5 metų išgyvenamumas pacientams, kuriems diagnozuota ankstyva liga, yra tik 15%.

Šiuo metu Basilea yra pasauliniame registracijos tyrime (NCT03230318), kad įvertintų derazantinibą kaip antros eilės gydymą FGFR2 sintezės teigiamiems iCCA pacientams. Be to, bendrovė taip pat vertina derazantinibą pažengusiam urotelio vėžiui (UC) ir pažengusiam skrandžio vėžiui su nenormaliais FGFR genais gydyti.