Skysona: pirmoji genų terapija smegenų antinksčių leukodistrofijai (CALD) gydyti! --- 2/2

„Skysona“ yra vienkartinė genų terapija, kurios transdukcijai in vitro naudojamas Lenti-D lentivirusinis vektorius (LVV) ir kuri prideda funkcinę ABCD1 geno kopiją paciento' kraujodaros kamieninėms ląstelėms (HSC). Pridėjus funkcinį ABCD1 geną, paciento kūne gali susidaryti ALD baltymas (ALDP), kuris, manoma, padeda skaidyti VLCFA. Tikimasi, kad ALDP išraiška ir „Skysona“ vaidmuo truks visą gyvenimą. Gydymo „Skysona“ tikslas yra užkirsti kelią CALD progresavimui, taip kiek įmanoma išsaugojant nervų funkciją, įskaitant motorinę funkciją ir bendravimo įgūdžius. Svarbu tai, kad gydant „Skysona“ nebūtina gauti donoro HSC iš kito asmens.

Anksčiau vienintelis gydymo būdas CALD sergantiems pacientams buvo donorų kamieninių ląstelių transplantacija, vadinama alogenine kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (allo-HSCT), kuri buvo susijusi su rimtomis galimomis komplikacijomis ir mirtingumu, kai nebuvo atitinkamo brolio ir sesers donoro (MSD). ) pacientams yra didesnė rizika. Manoma, kad daugiau nei 80% pacientų, kuriems diagnozuota CALD, MSL neserga.

„Skysona“ gydymo procesas

Europos Sąjunga patvirtino „Skysona“, remdamasi 2/3 fazės „Starbeam“ tyrimo (ALD-02) veiksmingumo ir saugumo duomenimis. Be to, tęsiamas 3 fazės ALD-104 tyrimas (N=19). Visi pacientai, baigę ALD-102 tyrimą, ir tie, kurie baigs ALD-104 tyrimą, turės dalyvauti ilgalaikio stebėjimo tyrime (LTF-304).

Pagrindinis pagrindinio ALD-102 tyrimo veiksmingumo rodiklis yra išgyvenamumas praėjus 2 metams po gydymo be jokių 6 pagrindinių disfunkcijų (MFD), negavus antrosios alogeninės kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijos (alo-HSCT) arba pacientų, kuriems gelbėjimo ląsteles ir per 2 metus nepasitraukė arba neprarado stebėjimo. Šeši MFD yra sunki negalia, dažniausiai pasireiškianti CALD, ir manoma, kad jie daro didžiausią poveikį paciento' gebėjimui gyventi savarankiškai: bendravimo praradimas, žievės aklumas, poreikis maitinti skrandį, bendras šlapimo nelaikymas, priklausomybė nuo vežimėlio ir visiškas autonominio mobilumo praradimas.

Nuo 2020 m. Spalio mėn. ALD-102 tyrime buvo gydomi 32 pacientai, o 30 iš jų gali būti įvertinti 24-ąjį stebėjimo mėnesį. Iki duomenų nutraukimo datos 90% (27/30) pacientų 24-ąjį mėnesį pasiekė išgyvenamumą be MFD. Kaip minėta anksčiau, du pacientai pasitraukė iš tyrimo, remdamiesi tyrėjo' ir vienas pacientas tyrimo pradžioje patyrė greitą ligos progresavimą, dėl kurio išsėtinė sklerozė ir vėliau mirė.

ALD-102 tyrimo metu 26 iš 28 vertinamų pacientų neurologinės funkcijos balas (NFS) buvo ≤ 1 iki 24 mėnesių. Tarp jų 24 pacientai NFS nepasikeitė, o tai rodo, kad daugumos pacientų neurologinė funkcija išlieka. Visi pacientai, baigę ALD-102 tyrimą, dalyvavo ilgalaikiame LTF-304 tyrimo stebėjime.

„Skysona“ parodė ilgalaikį poveikį išgyvenimui be MFD. Dauguma pacientų (26/27, 96,3%), dalyvavusių LTF-304 tyrime, vis dar buvo gyvi ir paskutinio stebėjimo metu neturėjo MFD. Vidutinis stebėjimo laikas buvo 3,2 metų (38,6 mėnesio; mažiausiai: 13,4 mėnesio; daugiausia: 82,7 mėnesio). Keturiolika pacientų buvo stebimi mažiausiai penkerius metus. Vienas pacientas, įstojęs į LTF-304 tyrimą, atsisakė tolesnio stebėjimo.

Šiame tyrime gydymo galimybių (įskaitant vienos ląstelės mobilizavimą/surinkimą, kondicionavimą ir „Skysona“ infuziją) saugumas/toleravimas daugiausia atspindėjo žinomą mobilizacijos/aferezės ir kondicionavimo poveikį. Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos „Skysona“ reakcijos yra virusinis cistitas, pancitopenija ir vėmimas.

Klinikinių tyrimų metu (ALD-102/LTF-304 ir ALD-104), kuriuose dalyvavo 51 pacientas, gydytas „Skysona“, nebuvo pranešta apie transplantato prieš šeimininką ligą (GVHD), transplantato nepakankamumą ar atmetimą ir su transplantacija susijusią mirtį (TRM). , Replikacijos aktyvus lentivirusas. Kloninis išsiplėtimas, sukėlęs kloniškumą, buvo nustatytas pacientams, gydytiems „Skysona“. Nors nėra pranešimų apie lentivirusinių vektorių sukeltas įterpimo mutacijas, sukeliančias navikus, įskaitant mielodisplaziją, leukemiją ar limfomą, susijusią su „Skysona“, po gydymo „Skysona“ vis dar egzistuoja teorinė piktybinių navikų rizika.