„CStone“ pralsetinibas gydant kinų pacientus, sergančius RET sulietą teigiamą pažengusį plaučių vėžį: bendras remisijos lygis - 57%!

„CStone Pharmaceuticals“ neseniai paskelbė pagrindinius RET inhibitoriaus pralsetinibo tyrimus pasaulinėje I / II fazės rodyklėje, vykusioje 21-ojoje Pasaulinės plaučių vėžio konferencijos (WCLC) internetinėje konferencijoje, kurią surengė 2020 m. Tarptautinė plaučių vėžio tyrimų asociacija. Kinijos pacientų Kinijoje tyrimo rezultatai. Rezultatai rodo, kad pralsetinibas pasižymi puikiu ir ilgalaikiu klinikiniu priešnavikiniu aktyvumu ir yra gerai toleruojamas ir saugus kinų pacientams, sergantiems pažengusiu RET sintezės teigiamu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC), kuriems anksčiau buvo taikoma platinos pagrindu veikianti chemoterapija.

pralsetinibas yra stiprus ir selektyvus RET inhibitorius, kurį sukūrė „Blueprint Medicines“, „CStone Pharmaceuticals“ partneris. 2018 m. Birželio mėn. „CStone Pharmaceuticals and Blueprint Medicines“ pasiekė išskirtinį bendradarbiavimo ir licencijavimo susitarimą, kad gautų išskirtines pralsetinibo kūrimo ir pardavimo teises Didžiojoje Kinijoje, įskaitant žemyninę Kiniją, Honkongą, Makao ir Taivanį.

Verta paminėti, kad 2020 m. Liepos mėn. „Roche and Blueprint Medicines“ pasirašė licencijos ir bendradarbiavimo sutartį, įgydami išimtinę teisę kurti ir prekiauti geriamuoju RET inhibitoriumi pralsetinibu už JAV ribų (išskyrus Didžiąją Kiniją). JAV „Roche“ dukterinė įmonė „Genentech“ gavo bendras pralsetinibo komercializavimo teises ir pelną pasidalijo lygiomis dalimis.

pralsetinibas yra geriamasis, kartą per dieną veikiantis, stiprus ir labai selektyvus RET inhibitorius, kurio prekės pavadinimas yra Gavreto. Šiuo metu JAV FDA patvirtino vaistą: (1) suaugusiesiems, sergantiems metastazavusiu RET sintezės teigiamu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu, patvirtintu FDA patvirtintu nustatymo metodu; (2) 12 metų ir vyresni, kuriems reikalingas sisteminis gydymas Suaugusieji ir vaikai, sergantys pažengusiu ar metastazavusiu RET mutavusiu meduliariniu skydliaukės vėžiu; (3) Suaugusieji ir vaikai, sergantys pažengusiu ar metastazavusiu RET sintezės teigiamu skydliaukės vėžiu, kuriam reikalingas sisteminis gydymas ir atsparus radiojodui (jei taikoma). Jungtinėse Valstijose pralsetinibas nebuvo patvirtintas dėl kitų indikacijų, ir nei Kinija, nei kitų regionų medicinos reguliavimo agentūros nepriėmė patvirtinimo sprendimo dėl pralsetinibo indikacijų.

„ARROW“ tyrimas (NCT03037385) yra visuotinis I / II fazės klinikinis tyrimas, skirtas pralsetinibo saugumui įvertinti pacientams, sergantiems RET sintezės teigiamais NSCLC, RET mutantine meduline skydliaukės karcinoma (MTC) ir kitais pažengusiais solidiniais navikais, turinčiais RET sintezę, toleravimą ir efektyvumą. . Duomenys rodo, kad pralsetinibas pasižymi dideliu ir ilgalaikiu priešnavikiniu aktyvumu įvairiuose pažengusiuose RET varianto solidiniuose navikuose (įskaitant RET sulietą teigiamą NSCLC).

Susitikimo metu pateikti rezultatai parodė, kad kinų pacientams, sergantiems RET sintezės teigiamais NSLPV, kurie anksčiau ARROW tyrime buvo gydomi platinos pagrindu veikiančia chemoterapija, pralsetinibo (400 mg vieną kartą per parą) veiksmingumas ir saugumas atitiko anksčiau praneštus duomenis apie pacientų visame pasaulyje. Tai pirmas kartas, kai pralsetinibas vartojamas kinų pacientams, sergantiems RET sintezės teigiamais NSCLC, kuriems anksčiau buvo taikoma platinos turinti chemoterapija.

Duomenų atskyrimo datos (2020 m. Gegužės 22 d.) Metu iš viso 10 pacientų iš Kinijos tyrimų centrų 37 pacientai, turintys pažengusį RET sintezės teigiamą NSCLC, buvo įtraukti į pasaulinį ARROW tyrimą ir gavo pradinę 400 mg dozę (kartą per parą). dieną) gydymas pralsetinibu. Visi pacientai vartojo bent vieną platinos pagrindu veikiantį chemoterapijos režimą, maždaug pusė (49%) pacientų buvo gydomi>=3 sistemos gydymo režimais, o 32% pacientų ->=3 chemoterapijos režimais. Naviko remisija buvo įvertinta apakinta nepriklausomo centro apžvalga (BICR) naudojant" Solid Tumor Response Evaluation Criteria" (RECIST) 1.1 versija.

Veiksmingumas: po platinos turinčios chemoterapijos pralsetinibas rodo stiprų klinikinį poveikį RET sintezei teigiamam NSCLC: : 38–74%), įskaitant 1 visišką remisiją ir 17 dalinę remisiją (PR). Be to, reikia patvirtinti 2 PR. Ligos kontrolės rodiklis (DCR) buvo 97%, iš kurių 1 atvejis nebuvo vertinamas. (2) Tarp 18 pacientų, kuriems buvo patvirtinta remisija, vidutinis laikas iki pirmosios remisijos buvo 1,9 mėnesio. (3) Iki duomenų nutraukimo datos 89% (16/18) patvirtintų remisijos pacientų vis dar gydomi. (4) Vidutinė atsako trukmė (DOR) nebuvo pasiekta, o 6 mėnesių DOR buvo 83%. (5) Nepaisant RET sintezės genotipo, yra remisija.

Saugumas: pralsetinibas yra gerai toleruojamas ir jo saugumas yra kontroliuojamas. Tyrimo metu pralsetinibas buvo gerai toleruojamas ir nebuvo nutrauktas gydymas ar mirtis, kurią sukėlė nepageidaujami reiškiniai, susiję su pralsetinibu.

Pralsetinibo molekulinė struktūra (nuotraukos šaltinis: aobious.com)

RET suaktyvintos sintezės ir mutacijos yra pagrindiniai daugelio vėžio tipų, įskaitant NSCLC ir MTC, ligas skatinantys veiksniai. RET sintezėje dalyvauja apie 1-2% NSCLC pacientų ir apie 10-20% pacientų, sergančių papiliarine skydliaukės karcinoma (PTC), tuo tarpu RET mutacijose dalyvauja apie 90% pacientų, kuriems yra progresavusi MTC. Be to, žemo dažnio RET pokyčiai taip pat buvo pastebėti tiesiosios žarnos, krūties, kasos ir kitų vėžio vėžių atvejais, taip pat pastebėta RET sintezė pacientams, turintiems vaistams atsparų, EGFR mutavusį NSCLC.

pralsetinibą sukūrė „Blueprint Medicines“ tyrimų grupė, remdamasi savo patentuota junginių biblioteka. Ikiklinikinių tyrimų metu pralsetinibas visada parodė subnanomolinius titrus prieš dažniausiai pasitaikančias RET genų sintezes, aktyvuojančias mutacijas ir atsparumo vaistams mutacijas. Be to, pralsetinibo selektyvumas RET žymiai pagerėja, palyginti su patvirtintais daugiakinazių inhibitoriais. Tarp jų pralsetinibo efektyvumas yra daugiau nei 90 kartų didesnis nei VEGFR2. Slopindamas pirmines ir antrines mutacijas, tikimasi, kad pralsetinibas įveiks ir užkirs kelią klinikiniam atsparumui vaistams. Tikimasi, kad taikant šį gydymo metodą pacientams, turintiems skirtingus RET variantus, bus pasiekta ilgalaikė klinikinė remisija ir jis bus gerai saugus.

Verta paminėti, kad Eli Lilly Retevmo (selpercatinibas) yra pirmasis patvirtintas RET inhibitorius. Vaistą sukūrė onkologijos kompanija „Loxo Oncology“, vadovaujama Eli Lilly, ir JAV FDA patvirtino 2020 m. Gegužę. Jis vartojamas pacientams, turintiems 3 rūšių navikus, turinčius genetinių pakitimų (mutacijų ar suliejimų) RET gene: ne -smulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC), medulinis skydliaukės vėžys (MTC), kiti skydliaukės vėžio tipai

Kalbant apie vaistus, Retevmo geriamas du kartus per dieną, su maistu ar be jo. Retevmo yra pirmasis terapinis vaistas, patvirtintas specialiai vėžiu sergantiems pacientams, turintiems RET genetinių pokyčių. Vaistas yra tinkamas gydyti: (1) Suaugusiems pacientams, sergantiems pažengusia ar metastazavusia NSCLC; (2) pacientams, sergantiems progresavusia ar metastazavusia MTC, kuriems yra ≥12 metų ir kuriems reikalingas sisteminis gydymas; (3) yra ≥ 12 metų amžiaus ir jiems reikia sisteminio gydymo, jie yra radioaktyvūs pacientai, sergantys pažengusiu RET sintezės teigiamu skydliaukės vėžiu ir nustoję reaguoti į jodo terapiją arba netinkami gydyti radioaktyviuoju jodu. Ypač verta paminėti, kad iki 50% RET sintezės teigiamų NSCLC pacientų gali turėti naviko smegenų metastazių. Tarp pacientų, kuriems buvo pradinės smegenų metastazės, Retevmo parodė stiprų poveikį - intrakranijinė remisija (CNS-ORR) siekė net 91% (n=10/11).