JAV FDA suteikė „Novartis STAMP“ inhibitoriaus „Asciminib 2“ proveržio narkotikų kvalifikaciją!

„Novartis“ neseniai paskelbė, kad JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) suteikė tikslinį priešvėžinį vaistą asciminibą (ABL001), turintį dvi pažangias vaisto kvalifikacijas (BTD): TKI) gydymas, suaugusiems pacientams, sergantiems Philadelphia chromosomos teigiama lėtine mielogenine leukemija (Ph + LML-CP); (2) Ph + LML-CP suaugusių pacientų, turinčių T315I mutaciją, gydymui.

Nors lėtinės mielogeninės leukemijos (LML) gydymas per pastaruosius kelis dešimtmečius padarė didelę pažangą, kai kuriems gydomiems pacientams dėl atsparumo vaistams ir netoleravimo sunku pasiekti gydymo tikslus. Likus nedaug gydymo galimybių, pacientams, besigydantiems po priežiūros, gali grėsti progresavimas.

Asciminibas yra STAMP inhibitorius, kuriam JAV FDA anksčiau suteikė „Fast Track Status“ (FTD). Vaistas yra vaistas, specialiai nukreiptas į BCR-ABL1 baltymo myristoyl kišenę (STAMP), kuris užrakina BCR-ABL1 į neaktyvią konformaciją. Šiuo metu rinkoje esantys konkurenciniai vaistai yra derinami su BCR-ABL1 baltymo ATP prisijungimo vieta. Asciminibas veikia veikdamas kitą kinazės dalį - ABL myristoyl kišenę.

Asciminibas, būdamas STAMP inhibitoriumi, gali įveikti mutacijas BCR-ABL1 ATP prisijungimo vietoje, o tai gali padėti išspręsti TKI atsparumą vėlesniam LML gydymui ir gali išspręsti ne tikslinę veiklą, taip pagerinant pacientų prognozes. Šiuo metu „Novartis“ atlieka daugybę klinikinių tyrimų, skirtų įvertinti asciminibą LML pacientams, kuriems buvo taikoma daugybė terapijų, taip pat kitus TKI naujai diagnozuotiems LML pacientams gydyti.

FDA suteikė asciminibo BTD, remdamasi: (1) III fazės ASCEMBL tyrimo rezultatais, kurie buvo atlikti suaugusiems pacientams, sergantiems Ph + LML-CP, kurie yra atsparūs arba netoleruojantys mažiausiai 2 TKI. Palyginti asciminibas ir Bosulifas (bosutinibas, Bosu Tinib, Pfizer produktas); (2) I fazės tyrimo rezultatai. Tyrime dalyvavo Ph + LML pacientai, iš kurių kai kurie turi T315I mutaciją.

Šių dviejų tyrimų rezultatai buvo paskelbti 2020 m. Amerikos hematologijos draugijos (ASH) metiniame susitikime. Pirmąjį 2021 m. Pusmetį „Novartis“ planuoja pateikti asciminibo rinkodaros paraišką, skirtą peržiūrėti FDA Onkologijos kompetencijos centro realaus laiko onkologijos peržiūros projekte.

Asciminibo cheminė struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.cn)

Pastaraisiais metais LML gydymas progresavo. Gydydami Ph {0}} LML pacientus, gydytojai gali pasirinkti iš kelių TKI, įskaitant Novartis Gleevec (Gleevec, imatinibą, imatinibą) ir Tasigna (nilotinibą, Nilotinibą). Dauguma pacientų, gydomų vaistais, vis dar gyvi po 10 metų, tačiau jiems vis dar gresia ligos progresavimas.

Nors pacientai, atsparūs pradiniam gydymui, gali pereiti prie kito TKI (ty nuoseklaus TKI gydymo), daugelis patvirtintų gydymo būdų taiko tą pačią ATP prisijungimo vietą ABL1 kinazėje. Šių terapijų panašumas reiškia, kad mutacijos viename kinazės regione gali padaryti daugelį vaistų neveiksmingus. Kitaip tariant, nuoseklus TKI gydymas gali būti susijęs su padidėjusiu atsparumu vaistams ir netolerancija.

3 fazės ASCEMBL tyrimas buvo atliktas Ph + LML-CP pacientams, kurie buvo atsparūs ar netoleravo mažiausiai dviem TKI. Tyrime atsitiktinai paskirti 233 pacientai, kurie vartojo asciminibą (40 mg du kartus per parą, n=157) arba Bosulif (500 mg vieną kartą per parą, n=76).

Duomenys parodė, kad tyrimas pasiekė pagrindinį rezultatą: 24-ąją gydymo savaitę, palyginti su Bosulif grupe, asciminibo grupės pagrindinis molekulinio atsako dažnis (MMR) buvo beveik dvigubai didesnis (25,5%, palyginti su 13,2%; abi rankos p=0,029). Be to, 24-ąją gydymo savaitę visiškas citogenetinio atsako dažnis asciminibo grupėje buvo didesnis, palyginti su Bosulif grupe (CCyR: 40,8%, palyginti su 24,2%), o gilaus molekulinio atsako dažnis (DMR) buvo didesnis: 10,8%. asciminibo grupėje 8,9% pacientų pasiekė MR4 ir MR4,5, palyginti su 5,3% ir 1,3% Bosulif grupėje.

3 laipsnio nepageidaujamų reiškinių (AE) dažnis asciminibo grupėje ir Bosulif grupėje buvo atitinkamai 50,6% ir 60,5%. Asciminibo grupėje pacientų, nutraukusių gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 5,8%, palyginti su 21,1% Bosulif grupėje. Panašiai asciminibo grupėje nepageidaujamų reiškinių, kuriems reikia pertraukti dozę ir (arba) dozę koreguoti, dažnis buvo mažesnis nei Bosulif (37,8%, palyginti su 60,5%). ASH metinio susitikimo duomenų pabaigoje vis dar buvo gydoma didesnė asciminibo grupės pacientų dalis, palyginti su Bosulif grupe (61,8%, palyginti su 30,3%).

Asciminibo grupėje dažniausi ≥3 laipsnio nepageidaujami reiškiniai (dažnis> 10%) buvo trombocitopenija (17,3%) ir neutropenija (14,7%), o Bosulif grupėje - padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija (14,5%) neutropenija (11,8%) ir viduriavimas (10,5%). Du asciminibo grupės (išeminis insultas ir arterinė embolija) pacientai (1,3%) mirė; „Bosulif“ grupėje vienas (1,3 proc.) pacientas (patyręs septinį šoką) mirė. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (visi laipsniai; ≥20%): trombocitopenija (28,8%) ir neutropenija (21,8%) asciminibo grupėje, viduriavimas (71,1%) ir pykinimas (46,1%) Bosulifo grupėje, padidėjęs ALT (27,6%) %), vėmimas (26,3%), odos bėrimas (23,7%), padidėjusi aspartato aminotransferazės koncentracija (21,1%), neutropenija (21,1%) ir trombocitopenija (18,4%).