JAV FDA atsisako patvirtinti NHE3 inhibitorius Tenapanor--2/2

2017 m. gruodį "Fosun Pharma" gavo išskirtinę "Tenapanor" plėtros ir komercializavimo licenciją Kinijoje (įskaitant žemyninę Kiniją, Honkongą ir Makao specialius administracinius regionus) iš "Ardelyx". 2019 m. rugsėjo mėn. 2019 m. gruodį buvo priimtos tenapanor tabletės hiperfosfatemija klinikinių tyrimų paraiškos.

Gydant IBS-C, tenapanor sumažina natrio absorbciją plonojoje žarnoje ir gaubtinėje žarnoje, slopindamas NHE3 viršutiniame žarnyno epitelio ląstelių paviršiuje, o tai padidina vandens sekreciją į žarnyno liumeną, taip pagreitindamas žarnyno peristaltiką ir padarydamas išmatą minkštesnę ir laisvesnę. Pacientams, sergantiems IBS- C, padidėjo žarnyno judesiai ir sumažėjo pilvo skausmas. Gyvūnų modeliuose taip pat įrodyta, kad tenapanoras mažina pilvo skausmą, sumažindamas visceralinį padidėjusį jautrumą ir sumažindamas žarnyno pralaidumą. Žiurkių storosios žarnos padidėjusio jautrumo modelyje tenapanoras sumažino visceralinę hiperalgeziją (VHL) ir normalizavo gaubtinės žarnos jutimo neuronų jaudrumą.

Jungtinėse Amerikos Valstijose 2020 m. rugsėjį FDA patvirtino tenapanorą (prekės pavadinimas: Ibsrela, 50mg tabletės). Vaistas vartojamas du kartus per dieną suaugusiems pacientams, sergantiems IBS-C, gydymui, žarnyno judesių didinimui ir pilvo skausmo mažinimui. Reikėtų pažymėti, kad gydant IBS-C Ibsrela vaisto etiketę pridedamas įspėjimas juodojoje dėžutėje: tai rodo, kad vaikams yra sunkios dehidratacijos rizika. Vaistą draudžiama vartoti jaunesniems kaip 6 metų pacientams. Jaunoms žiurkėms tenapanoras gali sukelti mirtį, tikriausiai dėl dehidratacijos. Ibsrela negalima vartoti jaunesniems kaip 6 iki 12 metų pacientams. Ibsrela saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų vaikams nenustatytas.

tenapanor veikimo mechanizmas

Gydant hiperfosfatemiją CKD dialize sergantiems pacientams, kadangi NHE3 funkcija yra keistis protonais (H+) ir įsisavinti natrį (Na+), tenapanor slopina NHE3 viršutiniame žarnyno epitelio ląstelių paviršiuje ir padidina ląstelėje laikomų protonų kiekį (H+). Protonai (H+) selektyviai priveržia ląstelių jungtis, dėl kurių atsiranda epitelio ląstelių jungčių konformaciniai pokyčiai, sumažėja fosfatui būdingas pralaidumas, dėl kurio atsiranda paraceliulinių kelių (paraceliulinių kelių, pagrindinio mitybos fosfatų absorbcijos kelio) ) Sumažėja fosfato absorbcija, taip sumažinant fosforo kiekį serume. Paraceliulitinis kelias reiškia kelią, per kurį maistinės medžiagos ir vanduo patenka į tarpląstelinę erdvę per griežtas sankryžas tarp gretimų epitelio ląstelių, o tada į kraują. Klinikiniai ir ikiklinikiniai duomenys rodo, kad tenapanoras slopina NHE3 ir neturi įtakos makromolekulių absorbcijos keliui.

Ardelyx atliko 3 fazės 3 fazės klinikinius tyrimus, kad įvertintų tenapanoro veiksmingumą ir saugumą kontroliuojant serumo fosforą suaugusiems pacientams, sergantiems CKD dialize: (1) 2 monoterapijos tyrimai-trumpalaikis monoterapijos 3 fazės BLOCK tyrimas (n =219, 12 savaičių), ilgalaikis vieno agento terapijos 3 fazės PHREEDOM tyrimas (n=423, 52 savaitės); (2) 1 dvigubo mechanizmo bandomasis 3 fazės AMPLIFY tyrimas (n=235, 4 savaitės), vertinant tenapanoro derinį Dviejų mechanizmų fosfatinių rišiklių terapija lyginama su vienkartiniais fosfatų rišikliais.

Visi trys 3 fazės tyrimai atitiko pirminius ir pagrindinius antrinius pakitimus: tenapanorą, trumpalaikį, ilgalaikį ir derinį su fosfatų rišikliais žymiai sumažino fosforo kiekį serume. Ardelyx taip pat atlieka NORMALIZE atviros etiketės išplėtimo tyrimą (n=171), kad įvertintų vien tik tenapanoro arba kartu su sevelameriu gebėjimą pasiekti normalų fosforo kiekį (2, 5–4, 5 mg/dl).