AstraZeneca antrosios kartos PARP inhibitorius AZD5305 taikomas klinikiniam naudojimui

Liepos 6 d. oficiali CDE svetainė parodė, kad Valstybinė maisto ir vaistų administracija pritarė AstraZeneca antrosios kartos PARP (labai selektyvaus PARP1) inhibitoriaus AZD5305 klinikiniam taikymui.

Nuo tada, kai 2014 m. olaparibas buvo patvirtintas BRCA mutavo (BRCAm) kiaušidžių vėžiui gydyti, buvo sukurta įvairių PARP inhibitorių ir jie sulaukė plataus masto sėkmės. Tačiau neigiamas vaistų poveikis riboja jų gebėjimą vartoti kartu su chemoterapiniais vaistais.

Dauguma pirmosios kartos PARP inhibitorių buvo sukurti ir optimizuoti prieš atrandant PARP1-DNR surinkimo sąvoką, kuri yra mechanizmas, kuriuo PARP inhibitoriai daro sintetinį mirtiną poveikį BRCAm ląstelėms. Be to, kadangi pirmosios kartos PARP inhibitoriai PARP šeimoje nėra selektyviai optimizuoti, tai gali sukelti nepageidaujamą šalutinį poveikį, įskaitant toksinį poveikį žarnynui, kurį sukelia tankizės slopinimas arba hematologinis toksiškumas, kurį sukelia PARP2 slopinimas.

Todėl mokslininkai pradėjo ieškoti geriausių savo klasėje antros kartos PARP inhibitorių, ty tarp kitų 16 PARP šeimos narių, jie yra labai selektyvūs PARP1 ir taip pat yra labai veiksmingi PARP1 DNR spąstai.

PARP1 ir PARP2 aminorūgščių sekos yra labai panašios, o dauguma likučių aplink nikotinamido surišimo vietą yra tokie patys. Tačiau yra keletas pagrindinių likučių skirtumų helical srityje, kaip nikotinamido rišamosios kišenės moduliatorius. Remiantis tuo, AstraZeneca gavo švino junginys AZ4554, ir gavo kandidatą narkotikų AZD5305 per struktūrinį optimizavimą.

2021 m. AACR metiniame susitikime "AstraZeneca" paskelbė ikiklinikinius AZD5305 duomenis. AZD5305 pavienis agentas parodė labai veiksmingą ir ilgalaikį priešvėžinį aktyvumą pasirinktuose BRCAm xenograft ir PDX in vivo modeliuose.