Keturi pagrindiniai ADC narkotikų kūrimo elementai ir vystymosi tendencijos

ADC (antikūnų-vaistų konjugatų) technologija yra sujungti monokloninius antikūnus ir vaistų molekules per linkerį, panaudoti specifinius antikūnus, nukreipiančius narkotikų molekules į audinius, sumažinti sisteminį toksinį šalutinį vaistų poveikį, pagerinti narkotikų gydymo langą. Išplėsti galimybes antikūnų terapijos [1]. Po to, kai kraujyje cirkuliuojantis ADC jungiasi su tiksliniu antigenu, jis internalizuojamas dėl klatrino sukeltos endocitozės. Tada internalizuotas kompleksas patenka į endosomų-lizosomų kelią ir daugeliu atvejų pirmiausia pernešamas į ankstyvasias endosomas, o po to į lizosomas. Rūgštinė aplinka ir proteolitiniai fermentai lemia lizosomų, turinčių ADC, skaidymąsi, tokiu būdu išskirdami citotoksinius vaistus į citoplazmą. Išsiskyręs citotoksinis vaistas tada išteka į citoplazmą ir sukelia apoptozę, įterpdamas DNR arba slopindamas mikrotubulių sintezę. Todėl teisingas taikinys, antikūnai, jungiamoji medžiaga ir citotoksinės naudingos apkrovos tapo keturiais pagrindiniais veiksniais, turinčiais įtakos ADC vaistams.

1. Pagrindiniai keturi ADC vaistų elementai

1.1 Tinkamo tikslo pasirinkimas

Sėkmingas ADC vystymasis priklauso nuo specifinio antikūnų prisijungimo prie tikslinio antigeno. Idealus ADC taikinys yra aukšta ekspresija naviko ląstelių paviršiuje, maža ekspresija normaliuose audiniuose arba jos nėra jokiu būdu arba bent jau ribojamas specifiniais audiniais, tokiais kaip CD138, 5T4, mezotelinas, leukemija ir CD37. Normaliuose audiniuose išreiškiami tikslai užkrečia ADC vaistus, o tai ne tik sukelia GG, ne tikslinės GG, bet toksinį poveikį, bet taip pat sumažina vėžio audiniuose praturtintą ADC dozę ir sumažina ADC vaistų gydymo langą.

Veiksmingas ADC aktyvumas yra susijęs su antigenų skaičiumi ląstelės paviršiuje. Tyrimai parodė, kad norint pasiekti veiksmingą ADC aktyvumą, norint užtikrinti, kad į ląstelę patektų mirtina citotoksinių vaistų dozė, ląstelės paviršiuje reikia mažiausiai 104 antigenų. Dėl riboto antigenų skaičiaus navikinių ląstelių paviršiuje (vidutinis antigenų skaičius ląstelės paviršiuje yra apie 5000–106), o daugelio klinikinės stadijos ADC vaistų vidutinis DAR yra nuo 3,5 iki 4, todėl ADC vaistai pristatomi į naviko ląstelės. Labai mažai. Tai taip pat laikoma viena iš pagrindinių ADC klinikinio nesėkmės priežasčių kartu su įprastais citotoksiniais vaistais, tokiais kaip metotreksatas, paklitakselis ir antraciklino grupės antibiotikai.

Be specifiškumo ir pakankamos ekspresijos, optimalus taikinio antigenas taip pat turėtų sukelti veiksmingą ADC internalizaciją. Antikūno prisijungimas prie tikslinės ląstelės paviršiaus antigeno gali sukelti antikūno-antigeno komplekso internalizacijos kelią į ląstelę, tokiu būdu pasiekiant vaistą į ląstelę.

Šiuo metu leukocitų paviršiaus diferenciacijos antigenas yra pirmasis plačiai naudojamas ADC taikinys. Šiuo metu 20 ADC vaistų klinikinės plėtros stadijoje turi 10 taikinių (CD33, CD30, CD79b, CD22, CD19, CD56, CD138, CD74) ant leukocitų antigeno paviršiaus. Daugelis ADC vaistų leukocitų paviršiaus antigenus taiko didžiąja dalimi, nes šie antigenai yra labai ekspresuojami naviko audiniuose, o ne ekspresuojami normaliuose kraujodaros audiniuose arba yra ekspresuojami labai žemu lygiu.

Be to, pamažu buvo nustatyta, kad kai kurios kietosios naviko paviršiaus receptorių molekulės yra tinkami klinikiniai ADC taikiniai, pavyzdžiui, PSMA sergant prostatos vėžiu, epidermio augimo faktoriaus receptorius EGFR ir kiaušidžių vėžio audinio nektinas 4 bei kiti ADC vaistai pateko į II klinikinę fazę. Kadcyla, FDA patvirtinta 2013 m., Turi HER2 tikslą. 2019 m. FDA patvirtintas Padcevas, kurio taikinys yra NECTIN4, yra antrasis ADC narkotikų taikinys, patvirtintas kietų navikų gydymui.

1.2 Antikūnų pasirinkimas

Didelis antikūnų molekulių specifiškumas yra pagrindinis reikalavimas norint pasiekti ADC vaistų veiksmingumą, kad citotoksinis agentas sutelktų naviko vietoje. Remdamiesi didelio afiniteto specifiniais antikūnais, be to, kad išvengsite toksiškumo sveikoms ląstelėms, kraujotakos sistema gali pašalinti antikūnus, kuriems trūksta specifinio naviko, todėl ADC vaistai gali sukelti GG; prieš pasiekiant naviko audinius. Dėl šios priežasties citotoksiniai vaistai paprastai pridedami prie mAb Fc dalies arba pastovios srities, kad būtų išvengta antigeno aptikimo ir surišimo.

Kadangi šios 150 kDa antikūnų molekulės ne tik turi keletą natūralių konjugacijos vietų, bet ir gali būti modifikuotos kitoms reakcijos vietoms, visi ADC antikūnai šiuo metu yra IgG molekulės. IgG molekulės pranašumas yra didelis afinitetas tiksliniam antigenui ir ilgesnis jo pusinės eliminacijos laikas kraujyje, todėl padidėja kaupimasis naviko vietoje. Palyginti su kitomis IgG molekulėmis, IgG1 ir IgG3 pasižymi daug stipresniu nuo antikūnų priklausomu citotoksiškumu (ADCC) ir nuo komplemento priklausomu citotoksiškumu (CDC), tačiau kadangi IgG3 pusinės eliminacijos laikas yra trumpesnis, jis nėra idealus pasirinkimas ADC vaistams. Be to, palyginti su IgG2 ir IgG4, IgG1 suformuotą vyrį ląstelėje lengva sumažinti, todėl sunku gaminti ADC vaistus, remiantis cisteino gamyba. Todėl, kadangi IgG1 turi gana stiprų ADCC ir CDC, ilgą pusinės eliminacijos periodą ir lengvą gamybą, dauguma ADC vaistų šiuo metu yra gaminami naudojant IgG1 pastolius [3].

ADC imunogeniškumas yra vienas pagrindinių cirkuliuojančio pusinės eliminacijos periodo veiksnių. Ankstyvieji ADC vartojo pelių monokloninius antikūnus, kad žmogaus kūne sukeltų stiprų, ūmų imuninį atsaką (HAMA). Šiuo metu dauguma ADC naudoja humanizuotus antikūnus arba visiškai humanizuotus antikūnus.

Apskritai, idealus ADC architektūros mAb turėtų būti humanizuota arba visiškai humanizuota IgG1 molekulė, galinti selektyviai jungtis prie naviko ląstelių, neveikdama kryžminio reagavimo su sveikomis ląstelėmis. Be to, ADC internalizavimas gali būti svarbus, o ne absoliutus sėkmingo gydymo veiksnys.

1.3 Toksino molekulės pasirinkimas (naudingoji apkrova)

Toksino molekulės yra pagrindinis veiksnys sėkmingai plėtojant ADC vaistą. Tik nedidelė ant kūno įšvirkšto antikūno dalis kaupiasi tvirtuose naviko audiniuose, todėl pirmiausia reikia turėti subanomolines toksiškas molekules (IC50 vertė 0,01–0,1 nM). Tinkamos naudingos apkrovos. Be to, toksiškos molekulės turi turėti tinkamas funkcines grupes, kurios gali būti sujungtos, pasižymėti stipriu citotoksiškumu, yra hidrofobinės ir yra labai stabilios fiziologinėmis sąlygomis.

Toksiškos molekulės, šiuo metu naudojamos kuriant ADC vaistą, gali būti suskirstytos į dvi kategorijas: mikrotubulų inhibitorius ir DNR pažeidžiančius agentus, taip pat tiriamos ir kitos mažos molekulės, tokios kaip α-amanitinas (selektyvūs RNR polimerazės II inhibitoriai) [12]. Pirmąjį atstovauja MMAE ir MMAF (nemokamas vaistas IC50: 10-11-10-9M) iš Sietlo genetikos ir DM1 bei DM4 (laisvas vaistas IC50: 10-11-10-9M), kuriuos sukūrė ImmunoGen. Pastarąjį apibūdina kalichemicinas, duocarmycins ir Spirogen PBD (laisvasis vaistas IC50< 10-9m).="" šie="" toksinai="" turi="" atitinkamus="" adc="" vaistus,="" kurie="" turi="" būti="" ištirti="" ir="" sukurti="" klinikinėje="" stadijoje.="" daugelis="" kompanijų="" taip="" pat="" kuria="" savo="" naudingumą,="" pavyzdžiui,="" „nerviano“="" medicinos="" mokslai,="" „mersanatherapeutics“="" ir="" kitos="">

1.4 Ryšininko pasirinkimas

Nors svarbu parinkti specifinius antikūnus ir naudingą krūvį atsižvelgiant į navikinių ląstelių tipą, atsižvelgiant į farmakokinetiką, farmakologiją ir terapinius rodiklius, sėkmingo ADC konstravimo raktas yra tinkamų jungčių parinkimas, kad būtų apriboti antikūnai ir naudingos apkrovos. Idealus ryšininkas Turi būti įvykdytos šios sąlygos: (1) Ryšys turi būti stabilus kraujo apytakos sistemoje ir greitai atsistatyti aktyvioms apkrovoms, kai yra auglio ląstelėse arba šalia jų. Ryšio nestabilumas lems priešlaikinį naudingų krovinių išsiskyrimą, dėl kurio audiniai taps normalūs. Ląstelių pažeidimas. Taip pat yra klinikinis tyrimas, rodantis, kad aksominių alkaloidų ADC stabilumas yra atvirkščiai susijęs su nepageidaujamomis reakcijomis. Todėl, norint sujungti antikūnus, naviko audinius ir naudingąsias apkrovas, labai svarbu nustatyti geriausią stabilumą turintį ryšį. (2) Kai ADC patenka į tikslinio naviko audinį, jungtis turi turėti galimybę greitai suskaidyti ir išlaisvinti toksiškas molekules. (3) Hidrofobiškumas taip pat yra svarbi savybė, į kurią atsižvelgia linkeris. Hidrofobinės jungiančios grupės ir hidrofobinės naudingos apkrovos paprastai skatina ADC mažų molekulių agregaciją, taip sukeldamos imunogeniškumą.

Ryšininkai šiuo metu yra suskirstyti į dvi kategorijas: viena yra skaidomieji jungikliai (rūgščiai labilūs jungikliai, proteazės skaidomos jungtys, disulfido jungtys), pagrindiniai ADC vaistų tipai; kitas yra neskaidomi linkeriai, ir skirtumas yra tas, ar jis bus Joje skaidoma ląstelės viduje.

Suskaidomas ryšys yra sukurtas atsižvelgiant į kraujo sistemos ir naviko ląstelių aplinkos skirtumus. Pavyzdžiui, rūgštims jautrūs ryšininkai paprastai būna labai stabilūs kraujyje, tačiau yra nestabilūs lizosomose, kurių pH yra žemas, ir greitai skaidosi, išskirdami laisvą aktyvią toksišką molekulę (Mylotarg (gemtuzumabo ozogamicinas)). Panašiai proteazėms jautrūs jungikliai, jautrūs proteazėms, yra stabilūs kraujyje, tačiau lizosomose, kuriose gausu proteazių (atpažįstant jų specifines baltymų sekas), jos greitai skaidomos, kad išsiskirtų aktyvios toksiškos molekulės, kaip ir „Val-Cit“. Ryšys greitai hidrolizuojamas ląstelių viduje. katepinai (Adcetris (brentuximab vedotin)). Suprojektuotas disulfidinis sujungtas ryšys naudoja aukšto lygio ląstelėje redukuoto glutationo ekspresiją, o redukuotas disulfido ryšys ląstelėje išskiria toksiškas molekules (IMGN-901 (anti-CD56-maytansine)).

Neskaidomas ryšys yra sudarytas iš stabilių jungčių, atsparių proteazių skaidymui, ir labai stabilus kraujyje. Tai remiasi ADC antikūnų komponentais, kuriuos visiškai suskaido citoplazma ir lizosomų proteazės, ir galiausiai išskiria naudingą krūvį, susietą su aminorūgščių liekanomis, gautomis iš suskaidyto antikūno, kad sunaikintų vėžio ląsteles (pvz., Ado-trastuzumabo emtansinas, T-DM1 ar Kadcyla). Tuo pačiu metu ADC vaistai, kurie negali suskaidyti jungties, negali būti išskiriami tarpląsteliniu būdu ir negali sunaikinti netoliese esančių vėžio ląstelių&metodu.

Aišku, jungiamojo elemento pasirinkimas yra glaudžiai susijęs su tikslo pasirinkimu. Tarp ADC vaistų, turinčių skaldomą jungtį, taikiniai yra B ląstelių antigenai (CD19, CD20, CD21, CD22, CD79B, CD180), kurie pasirodė esantys labai veiksmingi in vivo. Priešingai, ADC vaistuose su nepanaikinamais ryšiais tikslai, kurie buvo patvirtinti kaip endocitozuoti in vivo ir greitai pernešami į lizosomas, yra CD22 ir CD79b.

Pagrindinis „Linker“ tikslas yra užtikrinti specifinį laisvųjų vaistų išsiskyrimą naviko ląstelėse, be to, labai svarbu kontroliuoti vaistų toksiškumą. Galų gale, norint nuspręsti, kaip optimaliai parinkti tinkamą ryšį, taikinį ir nuodų molekulę, kad būtų subalansuotas ADC vaistų veiksmingumas ir toksiškumas, reikalinga kiekvieno atvejo analizė.

2. ADC narkotikų kūrimo istorijoje matomi pagrindiniai keturi elementai

Onkologinių vaistų kūrimas gali būti siejamas su XX amžiaus viduriu. Buvo išsiaiškinta, kad azoto garstyčios sunaikina atskirus kaulų čiulpus ir limfoidinius audinius nukreipdamos greitai pasiskirstančias vėžio ląsteles. Tokie vaistai yra folio rūgšties ir purino analogai (metotreksatas ir 6-merkaptopurinas), mikrotubulų polimerizacijos inhibitoriai / promotoriai (vinca alkaloidai ir taksanai) ir DNR naikintojai (antraciklinai ir azotas) Garstyčios) [2]. Kadangi vaistai nuo vėžio buvo gydomi ne tik nuo vėžio ląstelių, bet ir turėjo žalingą poveikį visoms kūno dalosioms ląstelėms, sukeldami rimtus šalutinius poveikius pacientams, tai labai apribojo vaisto dozavimą ir terapinį vaisto indeksą (maksimaliai toleruojamas dozė / minimali efektyvi dozė) yra labai maža, gydymo langas siauras. ADC vaistai gali leisti selektyviai pristatyti toksinius junginius į specifines vėžio ląsteles.

2.1 Pirmos kartos ADC vaistai

Tarp pirmosios kartos ADC vaistų priešnavikiniai vaistai, tokie kaip mitomicinas C, idarubicinas, antraciklinai, N-acetilmefalanas, doksorubicinas, Vinca alkaloidai ir metotreksatas, daugiausia praeina neskaidomi. Ryšys (amidas ar sukcinimidas) yra sujungtas su pelės monokloniniu antikūnas.

2000 m. JAV FDA patvirtino pirmąjį antikūnų konjuguotą vaistą „Gemtuzumab Ozogamicin“ (prekės pavadinimas Mylotarg, Wyeth, Pfizer dukterinė įmonė). Tikslas buvo CD33. Gemtuzumabo ozogamicinas susideda iš trijų dalių: 1) rekombinantinis humanizuotas IgG4 kappa monokloninis antikūnas Gemtuzumabas; 2) citotoksinis N-acetilgama kalicheamicinas; 3) Rūgštį skaidantis tipas, susidedantis iš 4- (4-acetilfenoksi) butano rūgšties (AcBut) ir 3-metil-3-merkaptobutano hidrazido (dimetilhidrazido) funkcinės jungties molekulės. „Linker“ molekulė kovalentiškai susieja kalicheamiciną su monokloniniu antikūnu, o vaisto ir antikūnų santykis ADR yra vidutiniškai nuo 2 iki 3. Po to, kai endocitizuojamos tikslinės ląstelės, vaistas atpalaiduoja kalicheamiciną hidrolizuodamas linkerį, sukeldamas dvigubą DNR lūžimą, dėl kurio ląstelių ciklas sustoja. ir apoptozė. Šis vaistas vartojamas gydant CD33 teigiamą ūminę mieloleukemiją.

Vėliau buvo nustatyta, kad Gemtuzumab Ozogamicin neturi reikšmingų klinikinių pranašumų, palyginti su kitais vaistais nuo vėžio, ir turi sunkų toksiškumą kepenims. 2010 m., Praėjus 10 metų po to, kai Gemtuzumab Ozogamicin buvo įtrauktas į prekybos sąrašą, ji ėmėsi iniciatyvos pasitraukti iš rinkos. Galimi gydymo Gemtuzumab Ozogamicin trūkumai yra jungties nestabilumas, kuris maždaug per 48 valandas atpalaiduoja 50% cheminio vaisto; vaisto kalicheamicinas yra labai hidrofobinis, jungimosi greitis su monokloniniais antikūnais yra 50%, toksiškumas didelis, CMC prasta. Be to, yra tyrimų, rodančių, kad monokloninį antikūną Gemtuzumab galima pašalinti iš ląstelių išpūtimo siurbliais (MDR1 ir MRP1), ir jis neturi reikšmingo klinikinio poveikio, palyginti su kitais vaistais nuo vėžio.

2.2 Antros kartos ADC vaistai

Po beveik 10 metų sparčiai kuriant vaistus nuo monokloninių antikūnų, buvo rasta ir efektyvesnių vaistų nuo vėžio, mažų molekulių (100–1000 kartų). Antrosios kartos ADC vaistai pasižymi geresnėmis CMC savybėmis nei pirmosios kartos ADC vaistai. Antros kartos vaistų atstovai yra Brentuximab vedotin, Ado-trastuzumab emtansine, Inotuzumab Ozogamicin.

Tačiau antros kartos vaistai turi siaurą terapinį langą. Pagrindinė priežastis yra ta, kad jie turi mažą toksiškumą be tikslo ir konkuruoja su nesusiejančiais mažų molekulių vaisto antikūnais dėl naviko taikinių. Antrosios kartos skirtingas vaisto antikūnų santykis (DAR) 0–8. Paprastai DAR viršija 4, jis parodys mažą toleranciją, aukštą plazmos klirenso efektyvumą ir žemą efektyvumą in vivo [3]. Pavyzdžiui, Brentuximab vedotinas yra 4, Ado-trastuzumabo emtansinas yra 3,5, o Inotuzumabas Ozogamicinas yra 6.

1) Adcetris

Brentuximab vedotin (prekės pavadinimas Adcetris) buvo bendrai sukurtas „Seattle Genetics“ ir „Millennium“ („Takeda Pharmaceuticals“ dukterinė įmonė), o JAV FDA patvirtino jį 2011 m. Rugpjūtį. Tikslas yra CD30, kurį sudaro trys dalys: 1) CD30 skirtas chimerizmui. IgG1 kappa tipo monokloninis antikūnas Brentuximab; 2) mikrotubulų inhibitorius MMAE (monometilo auristatinas E); 3) proteazės skilimo tipo jungiamosios molekulės maleimidokaproilo-valil-citrullinil-p-aminobenziloksikarbonilai (mc-val-cit-PABC). Linkeris kovalentiškai susieja MMAE su monokloniniais antikūnais per cisteino liekanas, o vaisto ir antikūnų santykis DAR yra nuo 3 iki 5. Kai tikslinė ląstelė internalizuoja Brentuximab vedotiną, proteazės suskaidytas MMAE gali prisijungti prie tubulino ir sunaikinti ląstelę&# 39. mikrotubulų tinklas, lemiantis ląstelių ciklo sustojimą ir apoptozę. Indikacijos yra Hodžkino&# 39 limfoma, sisteminė anaplastinė stambiųjų ląstelių limfoma, mantijos ląstelių limfoma ir mikozės fungoidai.

2) Kadcyla

„Ado-trastuzumab“ emtansiną (prekės pavadinimas „Kadcyla“) sukūrė „Genentech“ („Roche“ dukterinė įmonė), o 2013 m. Vasario mėn. Jį patvirtino JAV FDA. Tikslas yra „HER2“, susidedantis iš trijų dalių: 1) „Trastuzumabas“, skirtas „HER2 Anti“; 2) stabilus tioeterio jungiklis MCC (4- [N-maleimidometil] cikloheksan-1-karboksilatas); 3) Maitanso darinio tipo mikrotubulų inhibitorius DM1. MCC-DM1 kompleksas vadinamas emtansinu. Vidutinis vaisto antikūnų santykis DAR yra 3,5. Ado-trastuzumabo emtansinas sukelia ląstelių ciklo sustojimą ir apoptozę, slopindamas HER2 signalizacijos kelią ir sunaikindamas mikrotubulų tinklą. Indikacija yra metastazavęs krūties vėžys, teigiamas HER2 ir gavęs bent jau trastuzumabą ir taksaną atskirai arba kartu.

3) Besponsa

Inotuzumabo ozogamiciną (prekės pavadinimas Besponsa) sukūrė „Pfizer“ ir USB. Jį patvirtino Europos vaistų agentūra (EMA) 2017 m. Birželio mėn., O 2017 m. Rugpjūtį patvirtino JAV FDA. Tikslas yra CD22, kurį sudaro trys dalys. Sudėtis: 1) rekombinantinis humanizuotas IgG4 kappa monokloninis antikūnas Inotuzumabas; 2) N-acetil-gama-kalicheamicinas, kuris gali sukelti ląstelėje esančius dvigubos grandinės DNR lūžius; 3) Rūgštis Nestabili skaidoma linkerio molekulė, tai yra kondensatas, kurį sudaro 4- (4-acetilfenoksi) butano rūgštis (AcBut) ir 3-metil-3-merkaptobutanhidrazidas (dar žinomas kaip dimetilhidrazidas). Ryšio molekulė sujungia N-acetil-γ-kalicheamicino krūvį prie monokloninio antikūno. Vidutinis kiekvieno monokloninio antikūno naudingasis krūvis yra 6, o pasiskirstymo intervalas yra nuo 2 iki 8. Kai Inotuzumab Ozogamicin prisijungia prie CD22 antigeno B ląstelėse, jis patenka į ląsteles, o citotoksinis agentas išsiskiria, kad sunaikintų ląsteles. Indikacija yra monoterapija suaugusiems pacientams, kuriems yra recidyvuojanti arba atspari CD22 teigiamam B ląstelių pirmtakui ūminei limfoblastinei leukemijai (VIS) gydyti, tinkama pacientams, kuriems gydymas bent vienu tirozinkinazės inhibitoriaus (TKI) gydymu buvo nesėkmingas. - ląstelės pirmtako ūminės limfoblastinės leukemijos (VIS), kurios Filadelfijos chromosomos teigiamos (Ph +).

2.3 Trečiosios kartos ADC vaistai

Trečiosios kartos vaistų raktas yra specifinės vietos jungimasis, kuris gali užtikrinti antikūnų konjuguotus vaistus su aiškiu DAR. Be to, antikūnų optimizavimas, jungikliai ir mažų molekulių vaistai gali žymiai pagerinti terapinį ADC vaistų poveikį. Reprezentatyvūs vaistai yra „Polatuzumab vedotin“, „Enfortumab vedotin“, „Fam-trastuzumab deruxtecan“. Specifiškai sujungus mažų molekulių vaistus prie monokloninių antikūnų, antikūnų konjuguotų vaistų, kurių DAR reikšmė 2 arba 4, sukūrimas nepadidino vaisto toksiškumo ir nesurištų monokloninių antikūnų, žymiai pagerino vaisto stabilumą ir farmakokinetiką. Vaistų aktyvumas ir jungimosi su ląstelėmis aktyvumas mažesnis antigeno kiekis.

1) Polivy

Polatuzumab vedotin (prekės pavadinimas, Polivy) buvo patvirtintas JAV FDA 2019 m. Birželio mėn. Jį iš pradžių sukūrė „Genentech“ („Roche“ dukterinė įmonė) ir Sietlo genetika. Vėliau „Sinochem Pharmaceuticals“ („Roche Holdings“) buvo suteiktas vaistų tyrimų ir plėtros leidimas. Tikslas yra CD79b, kurį sudaro trys dalys: 1) rekombinantinis humanizuotas IgG1 kapppa monokloninis antikūnas Polatuzumab, nukreiptas į CD79b; 2) skaidomas mc-val-cit-PABC (maleimidokaproilo-valil-citrullinil-paminobenziloksikarbonil) jungiklis; 3) Mažos molekulės vaistas MMAE (monometilo auristatinas E). Antikūnas ir MMAE buvo kovalentiškai sujungti su cisteinu per „Linker“. Vidutinis DAR buvo 3–4. Jis buvo patvirtintas naudoti kartu su bendamustinu ir rituksimabu ugniai atsparios difuzijos gydymui. Suaugęs pacientas, sergantis B ląstelių limfoma.

2) Padcevas

Enfortumabo vedotiną (prekės pavadinimas, Padcevas) kartu sukūrė Agensys („Astellas“ dukterinė įmonė) ir Sietlo genetika, o JAV FDA patvirtino įtraukimą į sąrašą 2019 m. Gruodžio mėn. Tikslas yra NECTIN4, enfortumabo vedotinas susideda iš trijų dalių: 1) rekombinantinis visiškai žmogaus IgG1 kappa monokloninis antikūnas enfortumabas; 2) skaidoma mc-val-cit-PABC Linker molekulė, būtent maleimidokaproilo-valil-citrullinil-p-aminobenziloksikarbonilo tipas; 3) Mažos molekulės vaistas MMAE, monometil auristatinas E. MMAE yra sujungtas su monokloninio antikūno cisteinu per „Linker“, o vidutinis vaisto ir monokloninių antikūnų DAR santykis yra 3,8: 1. Jis patvirtintas suaugusiems pacientams, kurie anksčiau buvo gavę PD- 1 arba PD-L1 inhibitoriai ir chemoterapija platinos, turintys lokaliai progresavusią ar metastazavusią urotelinę karcinomą.

3) Enhertu

Fam-trastuzumab deruxtecan (prekės pavadinimas, Enhertu) buvo patvirtintas JAV FDA 2019 m. Gruodžio mėn., Jį sukūrė Daiichi Sankyo. Fam-trastuzumabo derukstekanas yra antikūnų konjuguotas vaistas, nukreiptas į HER2, ir susideda iš trijų dalių: 1) rekombinantinio humanizuoto IgG1 kappa tipo anti-HER2 monokloninio antikūno trastuzumabo; 2) katepsino B skaidomas tetrapeptido GGFG molekulės tipo jungiklis; 3) Kamptotecino dariniai su topoizomerazės I slopinimu. Naudingasis krūvis sujungtas su monokloninio antikūno cisteinu per jungtį, kurio vidutinė DAR reikšmė yra 8. Patvirtinta suaugusių pacientų, sergančių neišmatuojamu ar metastazavusiu HER2 teigiamu krūties vėžiu, kurie anksčiau buvo gydyti bent dviem anti-HER2 terapijomis, gydymui. .