Vaistinių chemijos žurnalas: O-aminopyridinealkynyl antialerginių junginių atradimas

Alerginės ligos yra lėtinės ligos. Dažnos alerginės ligos yra alergija maistui, alergijos vaistams, alerginis rinitas, astma, dilgėlinė, egzema, alerginis konjunktyvitas ir atopinis dermatitas. Organizmas gamina specifinius IgE antikūnus prieš antigenus. savybė. Dėl sudėtingų alerginių ligų patogeninių veiksnių antialerginiai vaistai daugiausia naudojami organizmo imuninės sistemos disbalansui ištaisyti ir alerginio uždegimo slopinimui. Tačiau narkotikai turi trūkumų, tokių kaip stiprus šalutinis poveikis, vienas tikslas ir mažas atsako dažnis.

Šiuo metu pagrindinis alerginio uždegimo kontrolės ir slopinimo gydymas yra antikūnų terapija, kuri naudojama kai kuriems sunkiomis ir nekontroliuojamomis alerginėmis ligomis sergantiems pacientams gydyti. Tačiau ši terapija turi problemų, tokių kaip ilgas gydymo ciklas, prastas pacientų laikymasis ir didelės išlaidos. Todėl naujų antialerginių mažų molekulių vaistų, turinčių stiprų antialerginį aktyvumą ir mažas nepageidaujamas reakcijas, kūrimas turi klinikinę taikymo vertę.

Hu Youhong grupė, Šanchajaus Materia Medica instituto, Kinijos mokslų akademijos, tyrėja, sukūrė keletą diarylalkynyl mažų molekulės kinazės inhibitorių, turinčių struktūrinių savybių, tokių kaip FGFR inhibitoriai (Eur . J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), romanas priešuždegiminis KSF-1R selektyvus inhibitorius (J. Med. Chem., 2020, 63(3): 1397-1414.).

Tuo remiantis Hu Youhong tyrimų grupė ir Tang Wei (tyrėjo) tyrimų grupė bendradarbiavo, kad atliktų į antialerginę veiklą orientuotą fenotipinę kinazės bibliotekos reprezentatyvių junginių patikrą ant stiebo ląstelių modelio, ir nustatė, kad kinazės inhibitoriai turi stiprių antialerginių savybių. Alerginis poveikis, ir per fenotipinės atrankos ištirti smulkios struktūros ir aktyvumo santykius, buvo atrastas naujo tipo stiprus antialerginis junginys. Tarp jų reprezentatyvūs junginiai turi didelį antialerginį aktyvumą tiek RBL-2H3, tiek pelių pirminėse stiebo ląstelėse (PMC) ir turi didelį terapinį indeksą (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM; PMC: IC50 48.3 nM, CC50 836.1 nM). Be to, junginys gali žymiai slopinti susijusius stiebo ląstelių aktyvinimo ir jautrinimo signalo kelius ir turi geras PK savybes.

In vivo veiksmingumas rodo, kad junginys turi didelį poveikį pasyvus sisteminis padidėjęs jautrumas (PSA) ir namų dulkių erkių sukeltas plaučių alerginis uždegimas pelės modeliai, ir turi mažą toksiškumą; reprezentatyvūs junginiai išlaikė preliminarią zymogramos analizę ir Palyginus eksperimentus su SFK (Src šeimos kinazės) inhibitoriumi SU6656, paaiškėjo, kad šie junginiai slopina antialerginį aktyvumą slopindami SFK. Šis tyrimas suteikia naujų idėjų naujų, saugių ir veiksmingų antialerginio klinikinio gydymo vaistų kūrimui.