Merck evobrutinibas: pirmasis BTK inhibitorius, mažinantis pagrindinius nervų pažeidimo / uždegimo biomarkerius!

Vokietijos farmacijos milžinė „Merck“ („Merck KGaA“) neseniai paskelbė duomenis apie placebu kontroliuojamą atsitiktinių imčių II fazės tyrimą 73-ajame metiniame Amerikos neurologijos akademijos (AAN) susitikime 2021 m. Tyrimas parodė, kad išsėtine skleroze (IS) sergantiems pacientams geriamasis, labai selektyvus BTK inhibitorių gydymas evobrutinibu žymiai sumažino kraujo neurofilamentų lengvosios grandinės (NfL) lygį, kuris yra pagrindinis nervų pažeidimo ir uždegimo biomarkeris.

Verta paminėti, kad evobrutinibas yra pirmasis ir vienintelis BTK inhibitorius, kuris, kaip įrodyta, sumažina IS sergančių pacientų pagrindinius nervų pažeidimo ir uždegimo biologinius žymenis. Padidėjęs NfL kiekis kraujyje yra susijęs su neuronų pažeidimais ir uždegimais, todėl gali numatyti būsimą smegenų atrofiją ir ligos progresavimą.

Bazelio universitetinės ligoninės (Šveicarija) išsėtinės sklerozės centro direktorius profesorius Jensas Kuhle'as sakė: „Kraujo NfL yra biologinis žymeklis, galintis stebėti ligos aktyvumą ir atsaką į gydymą. Tai gali būti mažiau našta ir jautresnė nei kiti standartiniai IS pacientų klinikiniai rodikliai. Šie duomenys pateikia pagrindines įžvalgas apie galimą evobrutinibo vaidmenį reguliuojant išsėtinės sklerozės klinikinę eigą, taip pat rodo, kad BTK slopinimas evobrutinibu gali sumažinti audinių pažeidimus, susijusius su išsėtine skleroze."

Šiame placebu kontroliuojamame II fazės evobrutinibo tyrime, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys recidyvuojančia išsėtine skleroze (RMS), atlikus post-hoc analizę buvo įvertinti 166 pacientai, kurių pradinės NfL vertės ir bent viena NfL vertė buvo nustatyta iš pradžių. Duomenys parodė, kad lyginant su placebo grupe, evobrutinibo 75 mg du kartus per parą (du kartus per parą) grupėje didžiausias santykinis NfL lygio sumažėjimas 12 ir 24 savaitėmis. Šiuo metu du kartus per parą vartojamas dozavimo režimas su 75 mg BID ekspozicijos ekvivalentu vertinamas III fazės projekte, kuris planuoja baigti pacientų registraciją 2021 m.

Pagrindiniai šio II fazės tyrimo rezultatai buvo paskelbti „New England Journal of Medicine“ 2019 m. Kadangi NfL padidėjimas yra susijęs su IS klinikine negalia ir smegenų atrofija, šie rezultatai kartu su ankstesniais klinikinių tyrimų duomenimis patvirtino sumažėjimą. T1 Gd + pažeidimų ir metinio pasikartojimo dažnio (ARR), dar labiau patvirtina hipotezę, kad BTK slopinimas evobrutinibu taip pat gali paveikti centrinę nervų sistemą. Uždegiminiai ir progresuojantys nervų sistemos (CNS) IS aspektai.

Kitoje žodinėje AAN metinio susitikimo ataskaitoje buvo tiriamas BTK ir aktyvuoto (fosforilinto) BTK (pBTK) kiekis B ląstelėse, izoliuotose iš RMS pacientų. Rezultatai dar labiau patvirtina evobrutinibo poveikį IS sergančių pacientų CNS patologijai. pBTK labai ekspresuojamas RMS pacientų B ląstelių pogrupiuose, įskaitant atminties B ląsteles, ekspresuojančias T-bet ir CXCR3. Evobrutinibas sumažina CXCR3+ atminties B ląstelių migraciją per žmogaus CNS endotelio ląstelių monosluoksnį, o tai rodo, kad evobrutinibas gali paveikti patogeninių B ląstelių aktyvumą ir reguliuoti IS progresavimą.

Be to, tiriamojoje analizėje, kuri bus paskelbta triMS internetinėje konferencijoje gegužės 27 d., Buvo įvertintas ryšys tarp evobrutinibo pasiskirstymo RMS sergančių pacientų smegenų skysčiuose (CSF) ir koncentracijos plazmoje. II fazės atviro etiketės pratęsimo (OLE) tyrime plazmos ir smegenų skysčio mėginiai buvo paimti iš IS pacientų pogrupio, gydytų 75 mg du kartus per parą. Evobrutinibas buvo nustatytas visų į analizę įtrauktų pacientų smegenų skystyje (n=9). Smegenų skysčio koncentracija iš esmės sutampa su laisvosios plazmos koncentracija. Tai rodo, kad be periferinių ląstelių BTK slopinimo, evobrutinibas taip pat gali slopinti B ląsteles ir mieloidines ląsteles, ekspresuojančias BTK CNS, o tai gali paveikti IS ligos progresavimą.

Danny Bar Zohar, MD, „Merck Healthcare“ verslo plėtros vadovas visame pasaulyje, sakė: „Apskritai dabartiniai ikiklinikiniai ir klinikiniai duomenys rodo, kad evobrutinibas gali slopinti IS mechanizmus, susijusius su ligos aktyvumu ir progresavimu. Be to, buvo paskelbta ir pristatyta centrinė nervų sistema. Sistemos įsiskverbimo savybės ir labai didelis BTK užimtumas, šios išvados dar labiau patvirtina didelį evobrutinibo potencialą gydant išsėtine skleroze sergančius pacientus."

Cheminė evobrutinibo struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.cn)

Išsėtinė sklerozė (IS) yra lėtinė uždegiminė centrinės nervų sistemos liga ir labiausiai paplitusi jaunų žmonių netraumuojanti, invalidumą sukelianti neurologinė liga. Manoma, kad maždaug 2,8 milijono žmonių visame pasaulyje kenčia nuo išsėtinės sklerozės. Nors simptomai gali skirtis, dažniausi IS simptomai yra neryškus matymas, galūnių tirpimas ar dilgčiojimas, jėgos ir koordinacijos problemos. Dažniausiai pasitaiko išsėtinės sklerozės pasikartojimo tipas.

Evobrutinibas (M2951) šiuo metu yra kliniškai tobulinamas, siekiant ištirti jo, kaip išsėtinės sklerozės (IS), gydymo galimybes. Vaistas yra geriamasis, labai selektyvus Bruton' tirozino kinazės (BTK) inhibitorius. BTK vaidina svarbų vaidmenį vystantis ir veikiant įvairioms imuninėms ląstelėms, įskaitant B limfocitus ir makrofagus.

Evobrutinibas skirtas slopinti pagrindines B ląstelių reakcijas, tokias kaip proliferacija, antikūnų ir citokinų išsiskyrimas, tiesiogiai neveikiant T ląstelių. Manoma, kad BTK slopinimas slopina autoantikūnus gaminančias ląsteles. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad BTK slopinimas gali turėti terapinį poveikį tam tikroms autoimuninėms ligoms. Šiuo metu pasauliniame III fazės klinikinės plėtros projekte evobrutinibas vertinamas IS gydymui. Projektas apima 2 pagrindinius III fazės tyrimus, EVOLUTION RMS 1 ir 2. Evobrutinibas šiuo metu yra kliniškai tobulinamas ir jo nepatvirtino nė viena šalis.