Merck tepotinib: pirmasis pasaulyje MET inhibitorius, jis turi stiprų poveikį gydant pacientus, sergančius MET exon 14 šokinėjančių mutacijų

Neseniai, teigiami rezultatai pagrindinis vienos grupės II etapas VISION tyrimas (NCT02864992), vertinant Merck KGaA tikslinės priešvėžinių vaistų drungna gydymo nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSLPV) buvo paskelbtas New England Journal of Medicine (NEJM). Tepotinibas yra labai selektyvus MET inhibitorius metastazavusiu NSLPV sergantiems pacientams, kurių navikai turi mutacijų, kurios sukelia MET geno (METex14) išsiskiriantį 14.

Kalbant apie priežiūrą, tepotinibas buvo patvirtintas Japonijoje šių metų kovo mėnesį ir tapo pirmuoju pasaulyje geriamuoju RER inhibitoriumi. Jo indikacijos yra: nerezekuotinų, progresavusių ar pasikartojančių NSLPV sergančių pacientų, kuriems yra praleisti METex14 pokyčiai, gydymas. Šiuo metu, tepotinibo yra atliekama prioritetine peržiūra JAV FDA ir anksčiau buvo suteikta Proveržis Narkotikų paskyrimas (BTD).

Tepotinibo cheminė struktūra (vaizdo šaltinis: chemicalbook.com)

NSLPV sergantiems pacientams splice vietos mutacijos atsiranda maždaug 3-4%, todėl transkripcijos praradimas egzis-14 onkogeninio vairuotojo geno MET. VISION tyrimo metu buvo vertinamas tepotinibo veiksmingumas ir saugumas šiai pacientų populiacijai. Tyrimo metu progresavusiu arba metastazavusiu NSLPV sergantys pacientai, kuriems buvo patvirtinta, kad METex14 buvo praleisti pokyčiai, buvo gydomi tepotinibo monoterapija (500 mg vieną kartą per parą). Pagrindinė vertinamoji baigtis yra objektyvaus atsako dažnis (OAD) pacientams, kuriems buvo atlikta nepriklausoma peržiūra ir kurie buvo stebimi mažiausiai 9 mėnesius. Remisijos dažnis buvo analizuojamas remiantis tuo, ar buvo nustatyti skysčių biopsijos (LBx) ar audinių biopsijos (TBx) tyrimai METex14 praleisti pokyčius.

Nuo 2020 m. sausio 1 d. iš viso 152 pacientai buvo gydomi tepotinibu, o 99 pacientai buvo stebimi mažiausiai 9 mėnesius. Jungtinėje biopsijos grupėje (LBx arba TBx) nepriklausomo peržiūros vertinimo metu nustatyta OAD buvo 46% (95% PI: 36- 57), o atsako trukmės mediana (DOR) buvo 11,1 mėnesio (95% PI: 7, 2- NE). Iš 66 pacientų LBx biopsijos grupėje OAD buvo 48% (95% PI: 36- 61), o 60 pacientų TBx biopsijos grupėje – 50% (95% PI: 37- 63), o 27 pacientai Rezultatai buvo gauti remiantis 2 biopsijos metodais.

Tyrimo tyrėjas įvertino ir nustatė, kad OAD yra 56% (95% PI: 45- 66), o remisijos dažnis buvo panašus, nepriklausomai nuo ankstesnio progresavusio ar metastazavusio plaučių vėžio gydymo. Šiame tyrime tyrėjas manė, kad 3 laipsnio nepageidaujamų reiškinių, susijusių su gydymu tepotinibu, dažnis buvo 28%, įskaitant periferinę edemą (7%). Nepageidaujamų reiškinių tepotinibo vartojimas 11% pacientų buvo visam laikui nutrauktas.

Visame pasaulyje, plaučių vėžys yra labiausiai paplitusi vėžio rūšis ir pagrindinė priežastis, dėl vėžio mirčių, su 2 mln diagnozės ir 1,7 milijono mirčių kiekvienais metais. Met signalinio kelio pokyčiai (įskaitant met exon 14 ir MET amplifikacijos mutacijų praleidimą) buvo rasti daugelio rūšių vėžiui, įskaitant NSLPV, kurie yra susiję su agresyviu naviko elgesiu ir prasta klinikine prognoze. Apskaičiuota, kad MET signalo kelio pokyčiai vyksta 3-5% NSLPV sergančių pacientų.

Tepotinibas yra merck geriamasis MET kinazės inhibitorius. Jis gali stipriai ir labai selektyviai slopinti MET (genų) pokyčius, įskaitant MET exon 14 šokinėja mutacija, MET stiprinimas arba MET baltymų overexpression. Onkogeninis RER signalas gali pagerinti pacientų, sergančių agresyviais navikais, turinčiais šiuos konkrečius MET pokyčius, prognozę. Be NSLPV, Merck taip pat aktyviai vertina tepotinibą kartu su naujais kitų naviko indikacijų gydymo būdais.

Šių metų gegužę Novartis MET inhibitoriumi Tabrecta (kapmatinibas) gavo greitesnį JAV FDA patvirtinimą metastazavusiam NSLPV sergantiems pacientams, sergantiems METex14 šokinėjančiomis mutacijomis, įskaitant pirmos eilės gydymo (negydytus) pacientus ir anksčiau gydytus (gydytus) pacientus, nepriklausomai nuo ankstesnio gydymo tipo.

Verta paminėti, kad Tabrecta yra pirmasis gydymas patvirtintas JAV FDA METex14 mutacijos metastazavusiu NSLPV. Klinikinių tyrimų metu bendras Tabrecta atsako dažnis (OAD) anksčiau negydytiems ir gydytiems pacientams, kuriems buvo nustatyta METex14 mutacijų, buvo atitinkamai 68% ir 41%.

Kinijoje, šių metų liepos pabaigoje, Hutchison Medicine MET inhibitorius savolitinibas buvo įtrauktas į prioritetinę peržiūrą Nacionalinės maisto ir vaistų administracija. Vaistas yra naudojamas gydyti NSLPV pacientams, sergantiems METex14 praleisti pokyčius. Tai pirmasis naujas narkotikų paraiška Volitinibo visame pasaulyje ir pirmasis naujas narkotikų paraiška selektyvių MET inhibitorių Kinijoje.

II fazės klinikinio tyrimo (NCT02897479) duomenys, paskelbti 2020 m. ASCO metiniame susitikime, parodė, kad pacientams, kurių veiksmingumas buvo įvertintas volitinibo, gydant METex14 praleidimo mutaciją NSLPV, objektyvaus atsako dažnis (OAD) buvo 49,2 %, o ligos kontrolės dažnis (DCR) buvo 93,4 %, remisijos trukmė (DOR) – 9,6 mėnesio.