Molekulinė vėžio terapija: blokuojant aminorūgščių pasisavinimą, vėžys gali mirti nuo bado

Vienas pagrindinių vėžio požymių, būtent medžiagų apykaitos pasikeitimas, yra labai svarbus vėžio patogenezei ir atsparumui gydymui. Galinga glutamino apykaita yra vienas iš ląstelių procesų, reguliuojančių naviko progresavimą ir atsaką į gydymą įvairiuose navikuose, įskaitant melanomą ir krūties vėžį. Tarp pagrindinių padidėjusio glutamino metabolizmo navikuose mechanizmų yra padidėjęs glutamino transporterių sukeltas glutamino pasisavinimas, kurio pagrindinis poveikis yra SLC1A5 (taip pat žinomas kaip ASCT2).

Remdamasis tuo, profesorius Ze' ev A Ronai iš Sanfordo Burnhamo Perbio medicinos atradimų instituto vėžio centro paskatino komandą atlikti vaizdinį patikrinimą, kad būtų galima nustatyti mažas molekules, kurios gali užkirsti kelią SLC1A5 lokalizacijai plazmos membranoje, nedarant įtakos ląstelės forma. Devynios iš 7000 mažų molekulių buvo atrinktos kaip atitikimo elementai, iš kurių (IMD-0354) buvo galima atlikti tolesnį išsamų funkcinį vertinimą. Tyrimo rezultatai buvo paskelbti internete GG; Molecular Cancer Therapeutics GG; su pavadinimu GG; IMD-0354 kaip glutamino nešiklio baltymų inhibitoriaus identifikavimas ir apibūdinimas melanomoje GG.

Mokslininkai nustatė, kad IMD-0354 yra veiksmingas glutamino absorbcijos inhibitorius, galintis pasiekti ilgalaikį žemą tarpląstelinį glutamino kiekį. Tuo pačiu metu, slopindamas glutamino pasisavinimą, IMD-0354 susilpnino mTOR signalizaciją, slopino melanomos ląstelių 2D ir 3D augimą, sukėlė ląstelių ciklo sustojimą, autofagiją ir apoptozę. Palyginti su netransformuotomis ląstelėmis, reikšmingas IMD-0354 poveikis buvo pastebėtas skirtingose ​​iš naviko gautose ląstelių linijose.

Tolesnė RNAseq analizė patvirtino, kad IMD-0354 paveikė išsiskleidusį baltymų atsaką, ląstelių ciklą ir DNR pažeidimo kelius. IMD-0354 ir GLS1 arba LDHA inhibitoriaus derinys gali sustiprinti melanomos ląstelių mirtį. In vivo IMD-0354 slopino melanomos augimą ksenografo modelyje.

Trumpai tariant, tyrimų grupė nustatė mažos molekulės vaistų kandidatą, pavadintą IMD-0354, kuris slopina vėžio ląstelių glutamino įsisavinimą, nukreipdamas jį į glutamino transporterį SLC1A5, blokuodamas svarbius vėžinių ląstelių energijos šaltinius. Kad sulėtėtų vėžinių ląstelių augimas. Todėl manoma, kad IMD-0354 bus naudojamas daugeliui skirtingų vėžio tipų gydyti.