„Nature Sub-Journal“: PI3K inhibitoriai artėja prie didelio protrūkio

Fosfatidilinozitolio 3-kinazė (PI3K) yra plačiai per daug suaktyvinta sergant vėžiu ir imuniniais sutrikimais, paskatinusi žmones atsidėti terapinių PI3K inhibitorių kūrimui. Nors yra problemų, tokių kaip prasta vaistų tolerancija ir atsparumas vaistams, kai kurie PI3K inhibitoriai buvo patvirtinti prekiauti, o dešimtys selektyvių ir individualių pan-PI3K inhibitorių yra klinikinio vystymosi stadijoje. Tikimasi, kad ateityje jų bus daugiau. Buvo išleisti keli PI3K inhibitoriai. Mes prognozuojame, kad PI3K inhibitorių sritis netrukus pradės didžiulį sprogimą, ir tikimasi, kad rinkoje pasirodys populiarūs vaistai.

Žurnalas „Nature“ paskelbė PI3K inhibitorių tyrimų apžvalgą, apibendrino svarbius klinikinių tyrimų rezultatus, siekdamas paskatinti tolesnį PI3Kα ir PI3Kδ inhibitorių taikymą, ir apibendrino šios srities pamokas ir ateities galimybes. Be to, kad taikomos vėžio ląstelės, nauji įrodymai rodo PI3K inhibitorių potencialą vėžio imunoterapijoje. Šiame straipsnyje apžvelgiamos svarbios klinikinių tyrimų išvados, skatinančios toliau taikyti PI3Kα ir PI3Kδ inhibitorius, ir apibendrinamos šios srities pamokos ir ateities galimybės.

Fosfatidilinozitido 3-kinazės (PI3K) yra viduląstelinė fosfatidilinozitolio kinazė, kuri turi fosfatidilinozitolio kinazės aktyvumą ir serino/treonino (Ser/Thr) kinazės aktyvumą.

PI3K galima suskirstyti į tris kategorijas, iš kurių plačiausiai tiriamas I tipo PI3K. Šis PI3K tipas yra heterodimeras, susidedantis iš reguliavimo subvieneto p85 ir katalizinio subvieneto p110 (koduojamas PIK3CA geno). Yra keturi katalizinių subvienetų tipai: α, β, δ ir γ. Tarp jų α, β ir δ atitinka p85α, p85β arba p55 reguliavimo subvienetus; ir γ atitinka p101 ir p84/87 reguliavimo subvienetus. Reguliavimo subvienetas turi SH2 domeną, kuris gali atpažinti RTK tarpląstelinę kinazės sritį ir sukelti katalizinio subvieneto p110 aktyvavimą.

Atliekant in vitro ir ksenotransplantacijos naviko modelio tyrimus nustatyta, kad PI3K inhibitoriai turi priešproliferacinį poveikį vėžio ląstelėms, o ne citotoksiškumą; tačiau negalima atmesti galimybės, kad PI3K inhibitoriai gali paveikti naviko ląsteles ir naviko stromą, angiogenezę ir imuninę sistemą. Bendras poveikis sukelia vėžio ląstelių mirtį.

Nauji įrodymai rodo, kad PI3K inhibitorių nereikia nuolat vartoti. Pertraukiamas vartojimas yra ne tik geriau toleruojamas, bet ir gali būti efektyvesnis kaip priešvėžinis metodas.

PI3K inhibitorių toleravimas vis dar yra problema. Nepageidaujami reiškiniai yra hiperglikemija, viduriavimas, su imunitetu susijęs toksiškumas ir infekcija. PI3K izomerų selektyvumo gerinimas bus raktas į tolesnį tokių inhibitorių kūrimą.

Pagrindinis PI3Kα inhibitorių vystymasis bus labiau toleruojamų vaistų dozių, pagrįstų kombinuotu gydymu, nustatymas, siekiant padidinti krūties vėžio jautrumą.

Biologinė PI3Kδ funkcija yra sudėtingesnė nei tikėtasi. Slopinant PI3Kδ in vivo, stebint imuninės aktyvacijos ir imunosupresijos reiškinį, kuris kelia iššūkių ilgalaikiam PI3Kδ slopinimui uždegimui ir autoimuninėms ligoms gydyti. Šiuo metu nėra visiškai aišku, ar šias nepageidaujamas reakcijas sukelia junginiai, slopinantys kitus PI3K potipius, tokius kaip PI3Kγ.

Šiuo metu PI3Kδ inhibitoriai daugiausia naudojami gydant įvairius vėžio atvejus, įskaitant piktybinius B ląstelių navikus ir solidinius navikus. PI3Kδ funkcija B ląstelių piktybiniuose navikuose buvo patvirtinta, tačiau dėl toksiškumo PI3Kδ inhibitoriai laikomi kitų naujų vaistų ir (arba) chemoterapijos nesėkmių gydymo galimybe.

Įdomus LLL sergančių pacientų tyrimo rezultatas yra tas, kad gydymo nutraukimas dėl nepageidaujamų reiškinių neturėjo neigiamo poveikio klinikiniam poveikiui ir iš tikrųjų pagerino bendrą išgyvenamumą. Spėjame, kad bent kai kurie nepageidaujami reiškiniai yra šeimininko imuninio atsako sukėlimo požymiai, kurie gali būti naudojami kaip priešnavikinis imuninis poveikis.