Pirmasis „Novartis“ komplemento faktoriaus inhibitorius LNP023 paroksizminei nakties hemoglobinurijai (PNH) gydyti rodo didelį efektyvumą!

„Novartis“ neseniai paskelbė naujus duomenis iš LNP023 II fazės klinikinio tyrimo (NCT03439839) dėl paroksizminės naktinės hemoglobinurijos (PNH) gydymo 2020 m. Europos kraujo ir čiulpų transplantacijos asociacijos (EBMT) internetiniame metiniame susitikime. LNP023 yra pirmasis - klasėje vartojamas geriamasis, stiprus, selektyvus, komplemento faktoriaus B (FB) inhibitorius. PNH yra reta gyvybei pavojinga kraujo liga, kuriai būdinga komplemento sukelta hemolizė, trombozė ir sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, sukelianti silpnėjančius simptomus, kurie gali rimtai paveikti pacientų gyvenimo kokybę.

Susitikimo metu paskelbti rezultatai parodė, kad nepaisant gydymo C5 inhibitoriumi „Soliris“ (ekulizumabu), bet vis tiek aktyvios hemolizės, anemijos ir raudonųjų kraujo kūnelių perpylimo PNH pacientams, LNP023 kaip papildoma Soliris terapija žymiai pagerino hematologinį atsaką ir pagerėjo Padidėjęs hemoglobino lygis. Nustokite vartoti „Soliris“ ir toliau naudokite LNP023 kaip monoterapiją, 7 iš 10 pacientų palaikė hemoglobino kiekį, ligos aktyvumo biologiniai žymenys nepablogėjo, o proveržio hemolizės požymių ar simptomų nebuvo.

Pagrindinis tyrimo tyrėjas, profesorius ir Neapolio Federico II universiteto (Italija) Hematologijos ir BMT katedros vedėjas Ospedale'as Moscati sakė: „Šis tyrimas rodo, kad nepaisant to, kad jie gauna standartinius antikomplementinius vaistus, pacientai, sergantys PNH, vis dar yra mažakraujystė ir priklausoma nuo kraujo perpylimo Kinijoje vartojant geriamąjį vaistą LNP023 galima išvengti kraujo perpylimo ir suteikti reikšmingos klinikinės naudos. Šie duomenys aiškiai rodo, kad LNP023 gali kontroliuoti šios ligos hemolizės mechanizmą ir gali pakeisti PNH gydymo būdą."

John Tsai, pasaulinės vaistų plėtros vadovas ir „Novartis“ vyriausiasis medicinos pareigūnas, sakė:" Šie teigiami II fazės rezultatai yra daug žadantys ir atveria kelią tolesniam geriamojo LNP023 vertinimui kaip galimai monoterapijai ir PNH priežiūros standartui. Mes ir toliau čia būsime. Sukurkite LNP023 trijose ligose ir ištirkite jo taikymą daugelyje kitų ligų, susijusių su komplemento sistema."

LNP023 cheminė struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.com)

LNP023 yra pirmasis klasėje vartojamas geriamasis, stiprus, selektyvus komplemento faktoriaus B (FB) inhibitorius, galintis tiesiogiai, grįžtamai ir su dideliu afinitetu surišti žmogaus komplemento faktorių B. Komplemento faktorius B yra žmogaus imuninės sistemos komplemento apėjimo dalis. Šiuo metu LNP023 yra kliniškai kuriamas PNH ir įvairių inkstų ligų, susijusių su komplemento sistema ir turinčių rimtų nepatenkintų poreikių, įskaitant IgA nefropatiją, 3 komplemento glomerulopatiją (C3G), netipinį hemolizinį ureminį sindromą, membraninę nefropatiją, gydymui. .

PNH atveju LNP023 veikia prieš C5 galinį kelią, kuris ne tik užkerta kelią intravaskulinei hemolizei, bet ir užkerta kelią ekstravaskulinei hemolizei. Nukreipdamas į vidinę patofiziologiją, LNP023 gali turėti terapinį pranašumą, palyginti su dabartiniu priežiūros standartu. Šiuo metu „Novartis“ taip pat atlieka dar vieną II fazės tyrimą (NCT03896152), kad įvertintų LNP023 kaip monoterapiją PNH pacientams, negavusiems C5 inhibitorių (anti-C5 naivūs), ir planuoja III fazę pradėti vėliau šiais metais. tyrimas. Jungtinėse Valstijose ir Europos Sąjungoje LNH023 buvo suteiktas retųjų vaistų pavadinimas (ODD) PNH ir C3G gydymui.

Komplemento aktyvacijos kaskados-PNH gydymo moduliacijos taikinys (nuotrauka iš literatūros: PMC6060635)

Šiame posėdyje paskelbtas II fazės tyrimas (NCT03439839) yra daugiacentris, atviras, nuoseklus 2 kohortos tyrimas, kurio tikslas yra įvertinti LNP023 poveikį C5 komplemento inhibitoriaus Soliris (ekulizumabo) gydymui, tačiau vis dar aktyvus hemolizė ir reikia saugumo, veiksmingumo, toleravimo ir farmakokinetikos / farmakodinamikos PNH pacientams, kuriems perpylė raudonieji kraujo kūneliai (1 kohorta: n=10). Pagrindinis tyrimo tikslas buvo įvertinti LNP023 pridėjimo prie standartinio gydymo (Soliris) gydymo 13-ąją savaitę poveikį mažinant hemolizę. Šiame tyrime po 13 savaičių gydymo LNP023 pacientai gali pradėti ilgalaikį tyrimo išplėtimo laikotarpį, kuris apima galimybę pakeisti arba nutraukti gydymą Soliris, remiantis tyrėjo'

Susitikimo metu paskelbti duomenys parodė, kad PNH pacientams, kuriems vis dar buvo aktyvi hemolizė, nepaisant gydymo Soliris, gydymas LNP023 pagerino hematologinį atsaką ir ligos aktyvumo žymenis. Pridedant LNP023 prie „Soliris“, reikšmingai sumažėjo laktato dehidrogenazė (LDH, intravaskulinės hemolizės biomarkeris) ir reikšmingai pagerėjo hemoglobinas (Hb).

Palyginti su bazine vien „Soliris“ verte, LNP023 Hb kiekį padidino 2,87 g / dl (p< 0,001).="" išskyrus="" 2="" pacientus,="" likę="" pacientai="" (80%)="" be="" kraujo="" perpylimo="" pasiekė="" ≥12="" g="" dl="" hb="" lygį.="" prieš="" gydymą="" lnp023,="" visiems="" pacientams="" reikia="" perpylti="" raudonųjų="" kraujo="">

Iki šiol, praėjus mažiausiai 6 mėnesių papildomam gydymui stabiliu LNP023, pasak tyrėjo' sprendimo, 7 pacientai (70 proc.) Nutraukė Soliris vartojimą ir toliau vartoja LNP023 kaip vieną gydymą. Svarbu tai, kad visų pacientų, vartojusių monoterapiją LNP023, hemoglobino (Hb) lygis nepakito, ligos aktyvumo biologiniai žymenys nepasikeitė ir nebuvo proveržio hemolizės požymių ar simptomų.

LNP023 taip pat parodė gerą saugumą ir toleravimą be rimtų su gydymu susijusių infekcijų ar tromboembolinių reiškinių. Pasibaigus pateiktų duomenų terminui, vienas dalyvis, kuriam tyrimo pradžioje buvo sunki limfopenija, nutraukė gydymą dėl rimto nepageidaujamo limfoproliferacinės ligos įvykio. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo galvos skausmas, nemiga, rinitas ir rinorėja.