Geresnis nei Pfizerio bosutinibas, „Novartis“ geriamasis gydymas leukemijai pasiekė pagrindinį tikslą 3 fazės klinikiniuose tyrimuose.

„Novartis“ rugpjūčio 26 d. Paskelbė, kad tiriamasis asciminibas (ABL001), lyginant su Pfizer bosutinibu (BOSULIF), 24 savaites lėtinėje fazėje gydys pacientus, sergančius Philadelphia chromosomos teigiama lėtine mieloidine leukemija (Ph {3}} CML-CP). Pirminės molekulinės reakcijos (MMR) dažnis turi statistiškai reikšmingą pranašumą. Preliminari 3 fazės klinikinio tyrimo ASCEMBL analizė pasiekė pagrindinį rezultatą. Tai daro „Novartis“ viltį gauti naują vaistų patvirtinimą, kad būtų galima spręsti atsparumo vaistams ir netoleravimo vystymąsi gydant lėtinės mieloidinės leukemijos (LML) daugialypį gydymą.

ASCEMBL yra daugiacentris, atviras, atsitiktinių imčių 3 fazės klinikinis tyrimas, kurio tikslas - palyginti geriamojo terapijos asciminibo ir bosutinibo terapinį poveikį suaugusiems pacientams, sergantiems lėtinės fazės Ph + LML-CP. Tyrimo metu buvo įdarbinti 234 LML sergantys pacientai, kurie buvo gydyti dviem ar daugiau tirozino kinazės inhibitorių (TKI), įskaitant tuos, kurie nesėkmingai gydėsi ar netoleravo TKI. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į asciminibą arba bosutinibą per burną kartą per dieną. Po 24 savaičių tyrėjai įvertino BCR-ABL genų kiekio sumažėjimą paciento&# 39 kraujyje, kad apibrėžtų MMR.

„Novartis“ nesidalijo konkretesniais duomenimis, tačiau planuoja pateikti tyrimo duomenis būsimai medicinos konferencijai ir vaistų reguliavimo agentūroms. JAV FDA suteikė asciminibo greitą kvalifikaciją. Šių metų birželį „Novartis“ generalinis direktorius Vasas Narasimhanas sakė, kad tikisi pateikti paraišką dėl vaisto patvirtinimo pirmąjį 2021 m. Ketvirtį.

Šiuo metu gydytojai gali rinktis tarp „Novartis“ gaminamų „Gleevec“ ir „Tasigna“, taip pat konkuruojančių BMS ir „Pfizer“ vaistų, skirtų gydyti + LML-CP pacientus. Daugelis pacientų po 10 metų gydymo vis dar gyvi, tačiau ligos progresuoti vis dar neišvengiama. rizika. Nors pacientai, atsparūs pradiniam gydymui, gali pereiti prie kito TKI, daugelis patvirtintų terapijų nukreipia tą pačią ATP prisijungimo vietą ABL1 kinazėje. Šių terapijų panašumas reiškia, kad mutacijos viename kinazės regione gali padaryti keletą vaistų neveiksmingus. „Novartis“ labiau tikisi asciminibo, kad jis gali užpildyti dabartinio gydymo metodo spragą.

Asciminibas yra alosterinis inhibitorius, kuris jungiasi prie BCR-ABL1 baltymo myristoyl vietos. BCR-ABL yra sulietas genas, kurį suformuoja onkogenas c-ABL žmogaus 9 chromosomoje ir sugrupuotas lūžių taškų regionas 22 chromosomoje. BCR-ABL formavimasis toliau aktyvins atitinkamas tirozino kinazes ir sukels nenormalų ląstelių proliferaciją, kuri yra svarbus LML gydymo tikslas. Tačiau nuo tada, kai 2001 m. Buvo paleistas pirmasis mažos molekulės vaistas imatinibas (imatinibas), nukreiptas į BCR-ABL, jo taikinyje rasta daugiau nei tuzinas mutacijų, tokių kaip T315I, ir atsirado atsparumas vaistams. Antrosios kartos inhibitoriai dasatinibas ir nilotinibas pasižymi geresniu veiksmingumu ir yra veiksmingi prieš daugumą mutacijų, tačiau vis tiek yra neveiksmingi prieš T315I mutacijas. Naujos kartos BCR-ABL inhibitorius bosutinibas vis dar neveiksmingas T315I mutacijai ir sukels naujas mutacijas.

Asciminibas skiriasi nuo šiuo metu patvirtintų ABL1 kinazės inhibitorių, nes jis nesijungia su kinazės ATP prisijungimo vieta, bet veikia kaip alosterinis inhibitorius, jungdamasis prie tuščios kišenės kinazės domeno vietoje. Kišenę paprastai užima myristoylated AB-L galas N (žr. Paveikslą žemiau). Prisirišdamas prie myristoyl vietos, vaistas gali imituoti miristato poveikį ir atkurti kinazės aktyvumo slopinimą. Dėl unikalios myristoyl kišenės konformacijos asciminibas pasižymi tik dideliu selektyvumu ABL1 (ir, tikėtina, ABL2 kinazei), ir jis nukreiptas tiek į natūralų, tiek į mutantą BCR-ABL1, įskaitant T315I mutantą.

Ankstesnis ankstesnis tyrimas parodė, kad asciminibas yra aktyvus LML pacientams, kurie anksčiau buvo atsparūs TKI arba turi nepriimtiną šalutinį poveikį ir buvo gydomi daugeliu atvejų (įskaitant pacientus, kuriems nepavyko gydyti ponatinibu ir kurie turi T315I mutacijas). Be to, asciminibas kartu su imatinibu parodė daug žadantį pradinį veiksmingumą LML sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi dviem ar daugiau TKI ir kuriems pasireiškė atsparumas ar netolerancija, jie gerai saugūs ir toleruojami.

Pirmąjį šių metų pusmetį „Novartis Tasigna“ pardavimai pasiekė beveik 1 milijardą dolerių, o „Gleevec“ - 617 milijonus dolerių. Pirmąjį šių metų pusmetį „Pfizer Bosulif“ pardavimai taip pat pasiekė 213 mln. USD, ty 20% daugiau nei tuo pačiu laikotarpiu 2019 m. Šie duomenys rodo, kad CML rinkos paklausa vis dar nėra patenkinta. Šiuo metu asciminibas atlieka kelis klinikinius tyrimus, tikėdamasis padėti pacientams, kuriems taikoma daugialypė terapija LML. Jei „Novartis“ gali pradėti vartoti vaistą kaip naudingą pirmojo pasirinkimo gydymo būdą, verslo galimybės labai padidės.