„Pfizer PF-06939926“ naujausi duomenys: stabili baltymų ekspresija, ilgalaikis raumenų funkcijos pagerėjimas

„Pfizer“ neseniai paskelbė naujausius Ib fazės klinikinių Duchenne raumenų distrofijos (DMD) genų terapijos tyrimų duomenis virtualiame Amerikos genų ir ląstelių terapijos draugijos (ASGCT) metiniame susitikime. Preliminarūs 9 ambulatoriškai gydomų DMD berniukų duomenys rodo, kad PF-06939926 intraveninė infuzinė terapija turi gerą saugumą, skatina veiksmingumą ir valdomus saugumo įvykius.

Kalbant apie įvairius su veiksmingumu susijusius rodiklius, išmatuotus 12 mėnesių po infuzijos, gydymas PF-06939926 parodė ilgalaikį ir statistiškai reikšmingą pagerėjimą, įskaitant stabilų mini-distrofino išraiškos lygį. Polaris mobiliųjų funkcijų vertinimo skalės (NSAA) balas yra patobulintas, o tai yra patikrintas raumenų funkcijos matavimo metodas.

DMD yra pragaištinga ir gyvybei pavojinga X sujungta liga, kurią sukelia distrofiną koduojančio geno mutacijos, būtinos raumenų membranos stabilumui ir funkcijai palaikyti. DMD pacientų' raumenų degeneracija laipsniškai blogėja su amžiumi, ir paaugliams jiems reikalinga pagalba invalido vežimėlyje. Deja, šie pacientai paprastai miršta nuo ligos būdami dvidešimties. Manoma, kad JAV yra apie 10 000 - 12 000 DMD pacientų.

Senf Cheng, „Pfizer“ Retų ligų tyrimo skyriaus vyriausiasis mokslo pareigūnas, teigė:" Remdamiesi drąsiais preliminariais veiksmingumo duomenimis ir kontroliuojamais saugumo įvykiais, stebimais Ib fazės tyrime, manome, kad galime suteikti potencialą DMD berniukams „Proveržis“. terapija. DMD yra niokojanti liga, turinti didelių nepatenkintų medicinos poreikių. Mes kuo greičiau įgyvendiname III etapo projektą. Gavę normatyvinį patvirtinimą, planuojame pradėti gydyti DMD sergančius pacientus III fazės tyrime antroje 2020 pusėje. Mūsų projektas gali tapti pirmuoju DMD genų terapijos III fazės bandymu, naudojant komercinio masto gamybos procesą. Tikimasi, kad jei projektas bus sėkmingas, tikimasi, kad šis gamybos pajėgumas padės greitai pristatyti šį vaistą pacientams, gavus įstatymų leidimo patvirtinimą."

Diušeno raumenų distrofija (DMD) yra rimta genetinė liga, kuriai būdingas progresuojantis raumenų degeneracija ir silpnumas. Paprastai simptomai pasireiškia anksti 3-5 metų vaikams. Ši liga daugiausia paveikia berniukus. Raumenų silpnumas gali prasidėti jau nuo 3 metų, pirmiausia paveikdamas klubų, dubens, šlaunų ir pečių raumenis, o vėliau paveikdamas rankų, kojų ir liemens griaučių raumenis. Paauglystėje pacientai dažnai praranda galimybę vaikščioti, pažeidžiami širdies ir kvėpavimo raumenys, o tai gali sukelti priešlaikinę mirtį. DMD yra labiausiai paplitusi raumenų distrofija pasaulyje. DMD atsiranda 1 3500–5000 gyvų gimimų.

Pirmasis DMD berniukas, gydomas pf-06939926

Vaizdo šaltinis: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

PF-06 9 3 9 9 26 yra tiriamasis rekombinantinis su adeno tipo virusu susijęs 9 (AAV 9) kapsidas, turintis sutrumpintą arba sutrumpintą viruso tipą. žmogaus distrofino genas (mini distrofinas), kontroliuojamas žmogaus raumenims būdingo promotoriaus. Kadangi AAV 9 kapsidas gali nukreipti raumenų audinį, jis buvo pasirinktas kaip nešiklis.

2018 „Pfizer“ pradėjo Ib fazės daugiacentrį, atvirą, neatsitiktinį, didėjančią dozę, tiriančią vienkartinę PF-06939926 infuziją į veną. Šio tyrimo tikslas yra įvertinti PF-06939926 saugumą ir toleravimą. Kiti tikslai yra raumenų distrofinių baltymų raiška ir paskirstymas bei raumenų jėgos, kokybės ir funkcijos įvertinimas.

Šiame ASGCT virtualiame susitikime pateikti duomenys apėmė 9 berniukų, sergančių DMD, amžių 6–12 metų (vidutinis amžius: 8 metų) tyrimo rezultatus. Iš šių 9 pacientų 1 E 14 vektoriaus genomas / kg kūno svorio (vg / kg) (laikomas maža doze) buvo sušvirkštas į veną vieną kartą PF-06939926, o kitam 6 buvo 3 E 14 vg / kg (laikoma didelėmis dozėmis) vienkartinė infuzija į veną.

Preliminarūs saugos rezultatai:

Pirminė Ib fazės tyrimo baigtis buvo įvertinti ambulatoriškai gydomų berniukų, sergančių DMD, saugumą ir toleravimą per 12 mėnesius po gydymo PF-06939926. Remiantis iki šiol turimais duomenimis, dažniausiai įtariami su PF-06939926 susiję nepageidaujami reiškiniai (AE, pasireiškianti> 40% pacientų) yra vėmimas, pykinimas, sumažėjęs apetitas ir karščiavimas. Nėra kliniškai reikšmingų antidisztrofinių baltymų ar nenormalios kepenų funkcijos, kaip apibrėžta dienos gliukokortikoidų vartojimo schemoje, įrodymų.

Iš 9 pacientų buvo pranešta apie rimtus nepageidaujamus reiškinius (SAE) per pirmąsias 14 dienas po dozavimo, tai buvo 1 SAE daugiau nei Pfizer&# {{4 ankstesnis atnaujinimas. Svarbu tai, kad kiekvienas SAE buvo visiškai pašalintas ir paskutinio klinikinio vizito metu visiems pacientams sekėsi gerai. Pirmasis sunkaus ūminio kvėpavimo nepakankamumo atvejis buvo nuolatinis vėmimas, sukeliantis dehidrataciją, reikalaujantis intraveninių antiemetikų ir skysčių papildymo. Antrasis SAE atvejis susijęs su ūmiu inksto sužalojimu ir netipiniu hemolizinio ureminio sindromo (aHUS) tipo komplemento aktyvinimu, kuriam atlikti reikalinga hemodializė ir gydymas ekulizumabu. Naujausias SAE atvejis yra trombocitopenija ir į aHUS panašus komplemento aktyvinimas, reikalaujantis trombocitų perpylimo ir gydymo ekulizumabu. Remdamasis saugos stebėjimais tyrimo metu, „Pfizer“ peržiūrėjo klinikinių tyrimų protokolą ir įtraukė daugiau stebėjimo ir valdymo sistemų, kurios padėjo greitai įsikišti ir remisijos trečiajame SAE.

Antrinių ir tiriamųjų pasekmių rezultatai

Antriniai klinikinių tyrimų tikslai yra skysčių chromatografija-masių spektrometrija (LCMS), siekiant išmatuoti distrofino baltymo koncentraciją, ir imunofluorescencija, siekiant išmatuoti pasiskirstymą raumenų skaidulose.

(1) Distrofino baltymo koncentracija

Sveiki arba GG; normalus GG; raumenims ar raumenims, kuriems nėra žinomų ligų, distrofino koncentracija skirtinguose mėginiuose ir tarp asmenų labai skiriasi, todėl šiuo metu nėra pramonės standarto, kuris apibrėžtų&kvotą; normalią&kvotą; lygiai. Istoriškai distrofino baltymo koncentracija buvo matuojama Western Blot metodu. Tačiau dėl šio metodo apribojimų „Pfizer“ pasinaudojo savo vidaus patirtimi baltymų kiekybiškai įvertinti imunoafiniškumo masės spektrometriją, kad sukurtų patentuotą aptikimo metodą raumenų distrofijos baltymų koncentracijai išmatuoti plačiu dinaminiu diapazonu ir mažu kintamumu. Šis naujas LCMS analizės metodas yra antipeptidiniais antikūnais praturtinta skysčių chromatografija imunofainiškumu ir tandeminė masės spektrometrija (IA-LCMS / MS), kurią Pfizer patikrino ikiklinikinių rūšių ir žmogaus audiniuose, ir aptarkite su JAV maistu ir vaistais. Administracija (FDA).

Naudojant LCMS analizę, buvo nustatytos normalios distrofino baltymo koncentracijos, kad būtų galima palyginti pacientų' antrinio baigtinio rezultato. Šios" normalios" pamatiniai lygiai yra pagrįsti 60 vaikų&# 39 mėginių skeleto raumenų biopsijomis. Ib fazės tyrimo metu atlikti nauji bicepsų raumenų biopsijos, atliktos 3 mažomis dozėmis, biopsijos rezultatai parodė, kad vidutinis normalios raumenų distrofijos baltymo procentas 2 mėnesiais buvo {{{{{ 13}}}}. 0%. Didelių dozių grupėje vidutinis normalios raumenų distrofijos baltymo procentas 12 mėnesiais 3 pacientams, kurių duomenys buvo 12 mėnesių, buvo 51. 6%. Tarp gydymo grupių prieš gydymą ir po jo buvo reikšmingų skirtumų (p< 0.="" 005="" [n="9]" 2="" mėn.,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" 12="" mėnesiais).="" didestrofino="" lygio="" padidėjimas,="" stebimas="" 2="" mėnesiais,="" paprastai="" išliko="" 12="" mėnesiais,="" o="" 5="" iš="" 6="" berniukų="" buvo="" nustatyta="" raumenų="" distrofijos="" baltymų="" koncentracija="" tarp="" 2="" mėnesio="" ir="" 12="" mėnesio="" laiko="" taškai="">

(2) Baltymų raumenų distrofijos pasiskirstymas

Nauji rezultatai, gauti atliekant dviejų bicepsų dozių lygių atviros raumens biopsiją naudojant atnaujintą skaitmeninę platformą ir analizę naudojant naują kiekybinio vaizdo algoritmą, parodantį distrofino baltymo imunofluorescenciją, siekiant išreikšti distrofino raumens skaidulas. Proporcinis matavimas. Tarp 3 pacientų mažų dozių grupėje vidutinis teigiamų skaidulų procentas buvo {{{{6}}}}. 5%, vartojant {{4 }} mėnesių ir 21. {{6}}% 1 {{6}} mėnesių. Tarp 6 pacientų, vartojančių dideles dozes, vidutinis teigiamų skaidulų procentas {{4}} mėnesiais buvo 48. 4%. Didelių dozių grupėje 3 pacientų, sergančių 1 {{{6}} mėnesio duomenimis, vidutinis teigiamų skaidulų procentas buvo 1 {{{6}} {{3 }} 0. 6%.

(3) Funkcijų vertinimas

Šiame tyrime funkcinis vertinimas laikomas tiriamuoju, nes planuojamas pacientų skaičius atvirame tyrime yra nedidelis ir yra šališkumo rizika. Tačiau preliminarūs Polaris judesių funkcijos vertinimo skalės (NSAA) rezultatai buvo gauti 6 pacientams, kurie buvo stebimi bent 1 metus, iš kurių 3 pacientams buvo skiriamos mažos PF- 06939926 ir 3 pacientai vartojo didelę PF-06939926 dozę. Nors pradinis natūralių NSAA rodiklis yra įvairus, vyresnių kaip 6 metų DMD pacientų skaičius paprastai yra stabilus arba mažėja, o progresavimo laipsnis yra susijęs su pradiniu amžiumi ir funkcija. Britų gamtos istorijos duomenų bazė (Muntoni ir kt., PLoS ONE, 2019) ​​praneša apie šį modelį. Palyginti su nepriklausomos išorinės kontrolės grupės balais, pacientams Pfizer Ib fazės tyrime po vienerių metų reikšmingai pagerėjo NSAA balas, palyginti su pradiniu lygiu; nepriklausoma išorės kontrolės grupė buvo iš neseniai atliktų ankstesnių klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo DMD berniukai, buvo specialiai suderinti pagal amžių, svorį ir funkcijas (specifiniai duomenys: vidutinis NSAA balas išorinėje placebo grupėje sumažėjo 4 taškais [N= 61], o bendras Ib stadijos pacientų balas pagerėjo 3. 5 taškai [N= 6], p=0. 003).

Antroji tiriamoji analizė naudojant MRT parodė, kad 12 mėnesius po gydymo didelėmis dozėmis gydytų berniukų šlaunų riebalų kiekis sumažėjo. Berniukai, sergantys DMD, paprastai palaipsniui praranda susitraukimus ar raumenis ir yra pakeičiami riebalais ir pluoštiniu audiniu. Šiame tyrime berniukai didelėmis dozėmis gydomose grupėse sumažino riebalų kiekį, palyginti su išorine placebo grupe, ir tai rodo, kad genų terapija gali pagerinti šių berniukų raumenų skaidulų sveikatą ir kokybę. Mažų dozių grupėje riebalų kiekis nemažėjo.

Senf Cheng, „Pfizer“ Retų ligų tyrimų skyriaus vyriausiasis mokslo pareigūnas, sakė: „Visi kartu manome, kad šie duomenys patvirtina požiūrį, jog gydymas 3 E 14 vg / kg, esant PF-06939926 gali sukelti mažų raumenų distrofijos baltymų potencialiai terapinio lygio išraišką, o tai gali išmatuoti DMD sergančių pacientų raumenų funkcijos ir sveikatos pagerėjimą. Taip pat norėtume padėkoti visiems pacientams, jų šeimoms, tyrėjams, tyrėjams, kitiems klinikoms ir advokatų organizacijoms už pagalbą skatinant Duchenne raumenų distrofijos entuziazmą, žinias ir indėlį į klinikinius tyrimus ir slaugą bendruomenėje.