Takeda maribaviro 3 fazės klinikinė sėkmė: bus iš naujo apibrėžtas CMV infekcijos / ligos gydymas transplantacijos recipientams!

„Takeda Pharmaceuticals“ („Takeda“) neseniai paskelbė TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) trečiojo etapo tyrimo pogrupio analizės rezultatus 47-ajame metiniame Europos kraujo ir kaulų čiulpų transplantacijos draugijos (EBMT) susitikime. Šių metų vasario mėn. Paskelbti rezultatai parodė, kad maribaviro veiksmingumas yra didesnis, palyginti su įprastu antivirusiniu gydymu (IAT), pasiekiant pagrindinius ir pagrindinius antrinius tyrimo tikslus. Be to, maribaviras turi mažesnį su gydymu susijusį toksiškumą, palyginti su įprastu antivirusiniu gydymu. Nauji šio susitikimo metu paskelbti duomenys patvirtina visos atsitiktinės populiacijos veiksmingumo rezultatus.

CMV yra β herpesviruso pogrupio DNR virusas, turintis didelį rūšių specifiškumą. Žmonės yra vienintelis žmogaus citomegaloviruso (HCMV) šeimininkas. CMV yra dažnas virusas, kuris gali užkrėsti bet kokio amžiaus žmones. Iki 40 metų daugiau nei pusė suaugusiųjų buvo užsikrėtę CMV, ir dauguma jų neturi simptomų ar požymių. Tačiau žmonėms, kurių imunitetas yra susilpnėjęs (įskaitant organų ar kamieninių ląstelių transplantacijos recipientus), CMV infekcija yra rimta klinikinė komplikacija, galinti sukelti invazinę audinių ligą ir galiausiai mirtina. Esamos antivirusinės terapijos gali būti naudojamos CMV gydymui, tačiau šios terapijos gali būti ribotos dėl šalutinio poveikio ir (arba) atsparumo vaistams.

Maribaviras yra per burną biologiškai prieinamas anti-citomegaloviruso (CMV) junginys. Šiuo metu jis yra vienintelis 3 fazės klinikinės plėtros etapas, naudojamas kietųjų organų transplantacijai (SOT) arba hematopoetinių ląstelių transplantacijai (HCT) gydant po transplantacijos esančius antivirusinius vaistus pacientams, sergantiems CMV infekcija / liga. Kinijoje maribaviras gavo numanomą licenciją atlikti klinikinius tyrimus 2020 m. Balandžio mėn., O jo vystymosi indikacijos yra: gydyti citomegaloviruso (CMV) infekciją ar ligą.

Maribaviras yra vienintelis CMV antivirusinis vaistas, nukreiptas ir slopinantis UL97 baltymų kinazę ir jos natūralų substratą. Dabartinis CMV valdymas yra susijęs su sudėtingais kompromisais, įskaitant toksiškumo ir viremijos šalinimo valdymą. Jei bus patvirtinta, maribaviras galės persodinti refrakterinio CMV gydymą po transplantacijos, neatsižvelgiant į atsparumą.

TAK-620-303 tyrimas atliekamas su rezistentais, kuriems yra atsparus ugniai, su arba be atsparumo vaistams (R / R) citomegaloviruso (CMV) infekcija / liga arba be jos, ir bus tiriamas antivirusinis vaistas TAK-620 (maribaviras). ) Buvo lyginamas su įprastais antivirusiniais vaistais (tyrėjo nurodytas gydymas [IAT], vieno ar daugiau šių vaistų derinys: gancikloviras, valgancikloviras, foskarnetas, cidofoviras). Pagrindinis tyrimo rezultatas yra CMV viremijos klirenso greitis, patvirtintas 8-tą gydymo savaitę (gydymo laikotarpio pabaiga), o pagrindinis antrinis rezultatas yra CMV klirenso greitis ir simptomų kontrolė, palaikoma iki 16-osios savaitės.

Susitikimo metu paskelbti duomenys parodė, kad tarp transplantacijos recipientų, kuriems pradinio tyrimo metu buvo patvirtinta, kad jie yra atsparūs genotipui CMV infekcija, dalis pacientų, kurie 8-ąją tyrimo savaitę (gydymo pabaigoje) pasiekė patvirtintą CMV viruso klirensą. laikotarpis), gydymo maribaviru grupė (62,8%, 76/121) buvo daugiau nei 3 kartus didesnė už IAT gydymo grupę (20,3%, 14/69) (pakoreguotas skirtumas [95% PI]: 44,1% [31,3, 56,9]).

Tyrimo rezultatai iš visos bandomosios populiacijos parodė, kad 8-ą tyrimo savaitę maribaviras buvo pranašesnis už įprastą antivirusinį gydymą CMV viremijos klirenso greičiu. Konkrečiai: aštuntą tyrimo savaitę tarp transplantuotų recipientų, kurie buvo gydomi antivirusiniu gydymu, su atsparumu vaistams (be R / R) arba be jo, CMV liga / infekcija, pacientų, pasiekusių patvirtintą CMV virusemijos klirensą, dalis (55,7%, n=131/235) buvo daugiau nei dvigubai didesnė už įprastą gydymo grupę (23,9%, n=28/117) (pakoreguotas skirtumas [95% PI]: 32,8% [22,8-42,7]; p&0,001 ).

Šiame tyrime transplantacijos recipientai, gydomi maribaviru, parodė mažiau su gydymu susijusio toksiškumo, kuris būdingas įprastiniam antivirusiniam gydymui. Konkrečiai, pacientams, kuriems buvo persodinti transplantatai, gydytiems maribaviru, su gydymu susijusios neutropenijos dažnis buvo mažesnis, palyginti su transplantacijos recipientais, gydytais valgancikloviru / gancikloviru (1,7% [4/234], palyginti su 25% [14/56]), palyginti su foskarnetu gydytais transplantacijos pacientais. , su gydymu susijusių ūminių inkstų pažeidimų dažnis yra mažesnis (1,7% [4/234], palyginti su 19,1 [9/47]). Nepageidaujamų reiškinių (TEAE) dažnis per bet kokio lygio gydymą maribaviro ir įprastinio gydymo grupėse buvo atitinkamai 97,4% (228/234) ir 91,4% (106/116). Dažniausiai maribaviro grupės TEAE buvo disgeuzija (35,9%, 84/234), pykinimas (8,5%, 20/234) ir vėmimas (7,7%). TEAE dažnis maribaviro ir įprasto gydymo grupėse, dėl kurių tiriamasis vaistas buvo nutrauktas, buvo atitinkamai 13,2% (31/234) ir 31,9% (37/116). Buvo 2 mirtys dėl su gydymu susijusių sunkių TEAE (po 1 kiekvienoje gydymo grupėje).

Daktaras Rafaelis Duarte iš Puerro universitetinės ligoninės Madride sakė: „Sunkiausiai gydomi transplantacijos recipientai, sergantys citomegalovirusine infekcija, atsparūs tradiciniam antivirusiniam gydymui. Dabartinės gydymo galimybės yra labai ribotos. Kruopštus balansas tarp šalinimo ir šalutinio poveikio valdymo. Manome, kad šie duomenys yra svarbūs, nes jie remiasi anksčiau paskelbtais rezultatais, kurie palaiko maribaviro potencialą. Jei bus patvirtinta, maribaviras pakeis citomegaloviruso gydymą šiems pacientams."

Citomegalovirusas (CMV) yra beta herpeso virusas, dažniausiai užkrėiantis žmones; 40% - 100% suaugusių gyventojų turi serologinių ankstesnės infekcijos įrodymų. Tačiau asmenims, kurių imuninė sistema yra pažeista, gali išsivystyti sunkios ligos, įskaitant pacientus, vartojančius imunosupresinius vaistus, susijusius su įvairiomis transplantacijomis (įskaitant HCT ar SOT). CMV organizme paprastai yra latentinis ir besimptomis, tačiau imunosupresijos metu jis vėl suaktyvėja. Tarp apskaičiuotų 200 000 suaugusių transplantacijų kasmet CMV yra viena iš dažniausiai pasitaikančių virusinių infekcijų transplantacijos recipientuose. Apskaičiuotas SOT transplantuotų pacientų dažnis yra 16-56%, o HCT transplantuotų pacientų - 30-70%. CMV reaktyvavimas gali sukelti rimtų pasekmių, įskaitant transplantuotų organų praradimą, o kraštutiniais atvejais tai gali būti mirtina. Esami gydymo būdai CMV infekcijai gydyti po transplantacijos gali parodyti toksiškumą, reikalauti koreguoti dozę, reikalauti hospitalizacijos arba gali nepakankamai slopinti viruso replikaciją.

Maribaviras priklauso vaistų, vadinamų benzimidazolo nukleozidais, klasei, kuri gali nukreipti slopinti CMV UL97 baltymų kinazę ir taip potencialiai paveikti kelis pagrindinius CMV replikacijos procesus, įskaitant viruso DNR replikaciją, viruso geno ekspresiją, inkapsidaciją ir subrendusį dangą. Korpusas pabėga nuo užkrėstos ląstelės branduolio.

Maribaviras yra geriamasis biologiškai prieinamas antivirusinis gydymas, kuris šiuo metu yra III fazės klinikinis tyrimas, įvertinant kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (HSCT) ar kietus organus, kuriuos lydi CMV infekcija ir kurie yra atsparūs arba atsparūs dabartiniams standartiniams CMV terapiniams vaistams. Terapinis transplantacijos potencialas ( SOT) gavėjai. Šiuo metu maribaviras nėra patvirtintas nė vienoje šalyje. Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europos Sąjungoje maribavirui suteiktas retųjų vaistų pavadinimas (ODD) kliniškai sunkiai CMV viremijai gydyti didelės rizikos pacientų grupėse ir CMV ligai gydyti pacientams, kurių imuninė sistema sutrikusi. Jungtinėse Amerikos Valstijose maribavirui taip pat suteiktas „Breakthrough Drug Designation“ (BTD), skirtas gydyti CMV infekciją transplantacijos recipientams.