Pirmasis pasaulyje geležies nešiklis cefalosporinas Fetroja gavo prioritetinę JAV FDA apžvalgą, kad gydytų nosokomialinę pneumoniją (NP)!

Japonijos farmacijos įmonė „Shionogi“ neseniai paskelbė, kad JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) priėmė naują antibakterinio vaisto Fetroja (cefiderocol)&# 39 papildomą naują vaistų paraišką (sNDA) ir suteikė prioritetinę apžvalgą bei paskyrė receptinių vaistų vartotoją. įkrovimo įstatymas (PDUFA). Tikslinė data yra 2020 m. rugsėjo 27 d. SNDA siekia patvirtinti naują „Fetroja“ indikaciją suaugusiems pacientams, gydomiems ligoninėje įgytą bakterinę pneumoniją (HABP) ir su ventiliatoriais susijusią bakterinę pneumoniją (VABP). HABP ir VABP kartais vadinamos nosokomialine pneumonija (NP).

Fetroja yra pirmasis antibiotikas, turintis geležies nešiklio funkciją, gavęs norminį patvirtinimą, kuris gali įveikti daugybinius gramneigiamų bakterijų atsparumo antibiotikams mechanizmus. Jungtinėse Amerikos Valstijose „Fetroja“ buvo patvirtinta 2019 m. Lapkričio mėn., Skirta gydyti 18 metų ir vyresnius suaugusius pacientus, kuriems yra ribotos gydymo galimybės arba jų nėra, gydant sudėtingas šlapimo takų infekcijas, kurias sukelia šie jautrūs gramneigiami mikroorganizmai (cUTI, įskaitant pielonefritą). ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, Enterobacter cloacae kompleksas. Europos Sąjungoje „Fetcroja“ (cefiderocolis) buvo patvirtintas šių metų balandį suaugusių pacientų (18 metų ir vyresnių), kuriems yra ribotos gydymo galimybės, infekcijų, kurias sukelia aerobinės gramneigiamos bakterijos, gydymui.

Cefiderocol yra pirmasis pasaulyje' geležies nešiklis cefalosporinas, kuris naudoja bakterijoms&# 39 priklausančią geležies absorbcijos sistemą, kad į bakterijų ląsteles patektų panašiai kaip" Trojos arklys" ;. Cefiderocolis turi platų antibakterinį poveikį in vitro prieš platų aerobinių gramneigiamų patogenų spektrą.

Tarptautinio cefiderocolio&# 39 stebėjimo tyrimo duomenys rodo, kad cefiderocolis in vitro yra veikiamas plataus spektro aerobinių gramneigiamų patogenų (įskaitant visus tris svarbiausius patogenus, išvardytus Pasaulio sveikatos organizacijos: karbapenemui atsparų Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ugniai atsparūs karbapenemams atsparios Enterobacteriaceae) ir Stenotrophomonas maltophilia turi platų stiprų slopinantį poveikį. Be to, cefiderocolis taip pat gali gaminti įvairius vaistams atsparius fermentus (tokius kaip išplėstinio spektro β-laktamazė [ESBL], AmpC β laktamazė [AmpC], serino karbapenemazė ir metalo karbapenemazė). Šios bakterijos turi stiprų antibakterinį poveikį in vitro.

SNDA yra paremtas III fazės APEKS-NP tyrimo rezultatais. Tai yra tarptautinis daugiacentrinis, dvigubai aklas, atsitiktinės atrankos, nelygiavertiškumo tyrimas, skirtas įvertinti gydymą cefiderocoliu, kurį sukelia gramteigiami patogenai, įskaitant ligoninėje įgytą bakterinę pneumoniją (HABP) ir su ventiliatoriais susijusią bakterinę pneumoniją (VABP). su ligonine susijusios pneumonijos (NP), įskaitant su sveikatos priežiūra susijusią bakterinę pneumoniją (HCABP), saugumas. Tyrimo metu pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1: 1 ir gavo cefiderocolį (kas 8 valandas, po 2 g į veną per 3 valandas kiekvieną kartą) arba didelę dozę meropenemo (kas 8 valandas, kas 3 valandas kiekvieną kartą) į veną 2 g. ), paguldytas į ligoninę 7–14 dienų. Be to, dviem gydymo grupėms papildomos 5 dienos buvo skiriama linezolido, kad būtų galima apsaugoti meticilinui atsparų Staphylococcus aureus (MRSA) ir gramneigiamas bakterijas. Saugumas buvo tiriamas praėjus 28 dienoms po gydymo pabaigos, išskyrus atvejus, kai nebuvo nuolatinių rimtų nepageidaujamų reiškinių.

Rezultatai parodė, kad tyrimas pasiekė pirminį ne mažesnio lygio vertinamąjį tašką: modifikuoto ketinimo gydytis (MITT) populiacijoje 14 dieną po gydymo nuo narkotikų pradžios visų priežasčių mirštamumas nuo gydymo cefiderocoliu grupėje, o gydymo didelėmis dozėmis meropenemu (ACM) yra ne mažesnio lygio (ACM: 12,4% [18/145] vs 11,6% [17/146]; skirtumas: 0,8, 95% PI: 6,6, 8,2). Be to, cefiderocolis, palyginti su didelėmis meropenemo dozėmis, taip pat pasiekė daug svarbiausių antrinių pasekmių, įskaitant klinikinius rezultatus (64,8% ir 66,7%) gydymo vizito metu (gydymo testas, TOC, apibrėžtas kaip 7 dienos po gydymo pabaigos). gydymas). ; Skirtumas: -2,0, 95% PI: -12,5, 8,5) ir mikrobų likvidavimo laipsnis (47,6%, palyginti su 48%; skirtumas: -1,4, 95% PI: -13,5, 10,7), 28 dienų mirtingumas dėl visų priežasčių (21,0%). palyginti su 20,5%; skirtumas: 0,5, 95% PI: -8,7, 9,8).

Be to, tyrimo rezultatai taip pat parodė, kad modifikuotų ketinimų gydytis (mITT) grupėje pagrindinių tikslinių patogenų klinikinis išgydymo laipsnis buvo panašus tarp gydymo cefiderocoliu grupės ir didelių dozių gydymo meropenemu grupės: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] vs 65,9% [29/44]; skirtumas: -1,3, 95% PI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] vs 59,1% [13/22] skirtumas: 4,1, 95% PI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] vs 70,8% [17/24]; skirtumas: 4,2, 95% PI: -30,4, 22,0), Bowmanas nejudrus „Bacillus“ (52,2% [12/23] vs 58,3% [14/24]; skirtumas: -6,2, 95% PI: -34,5, 22,2).

Tyrimo metu jokių kitų saugumo signalų nepastebėta. Nepageidaujamų reiškinių (TEAE) dažnis buvo panašus tarp gydymo cefiderocoliu ir gydymo didelėmis dozėmis meropenemu: TEAE (87,8% vs 86. 0%), sunkūs nepageidaujami reiškiniai gydymo metu (SAE: 36,5% vs. 30,0%), su vaistais susijęs SAE (2,0% palyginti su 3,3%), nutraukimas dėl TEAE (8,1% palyginti su 9,3%), TEAE sukelia mirtį (26,4% palyginti su 23,3%).

cefiderocolio molekulinė struktūrinė formulė (šaltinis: eBiochemicals)

Veiklioji „Fetroja“ farmacinė medžiaga yra cefiderocolis, tai yra naujo tipo geležies nešiklis cefalosporinas, turintis unikalų mechanizmą, kuris prasiskverbia į gramneigiamų bakterijų (įskaitant daugelį vaistų atsparių bakterijų) ląstelių membraną ir turi galimybę įveikti karbapenemus. Išskirtinis trijų pagrindinių atsparumo vaistams mechanizmų gebėjimas (pakitę kiaulės kanalai, β-laktamazės inaktyvacija ir per didelis išpūtimo siurblių gamyba). Cefiderocolis prisijungia prie geležies geležies ir per bakterinį geležies pernešimo baltymą per išorinę ląstelės membraną yra transportuojamas į bakterijų ląsteles. Ši Trojos arklio strategija leidžia cefiderocoliui pasiekti didesnes koncentracijas bakterijų ląstelių periplazmoje, jungiasi su penicilinus jungiančiais baltymais periplasminėje erdvėje ir slopina bakterijų ląstelių sienelių sintezę.

In vitro tyrimai parodė, kad cefiderocolis pasižymi dideliu poveikiu visoms gramneigiamoms bakterijoms, kurių svarbiausias yra Pasaulio sveikatos organizacija (PSO), įskaitant pagrindinius karbapenemams atsparius gramneigiamus nefermentuojančius Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, ugniai atsparų karbapenemą. atsparios enterobakterijos. cefiderocol yra sukurtas naudoti gydant ligas, kuriose didelis mirštamumas ir yra rimtų nepatenkintų medicininių poreikių.

Atsparumas antibiotikams (AMR) yra našta sveikatai, kurią reikia skubiai pašalinti. Vien JAV ir Europoje kasmet nuo antibiotikams atsparių infekcijų miršta 56 000 žmonių. Jei nebus imtasi priemonių, 10 milijonų žmonių kasmet mirs nuo atsparių antibiotikams infekcijų, o iki 2050 m. Pasaulinė ekonominė našta bus 100 trilijonų JAV dolerių.

Remiantis unikaliu gramneigiamų bakterijų ląstelių sienelės įsiskverbimo būdu ir galimybe įveikti daugybinį bakterijų atsparumo antibiotikams mechanizmą, Fetroja padės patenkinti labai svarbų nepatenkintą medicininį poreikį po jo paleidimo.