AstraZeneca kinazės inhibitorius Koselugo (selumetinibas) daro reikšmingą poveikį ir toliau mažina naviko tūrį

Neseniai „AstraZeneca“ II grupės priešvėžinis vaistas „Koselugo“ (selumetinibas) buvo skirtas simptominei, neišmatuojamai pleksiforminei neurofibromai (PN) gydyti vaikams, sergantiems 1 tipo neurofibromatozės (NF 1). SPRINT Stratum 1 tyrimas (NCT0 1 362803) buvo paskelbtas internete Naujajame Anglijos medicinos žurnale (NEJM). Straipsnio pavadinimas yra: Selumetinibas vaikams, kuriems neveikiamos pleksiforminės neurofibromos.

NF 1 yra genetinė nervų sistemos liga, sukelianti auglių augimą ant nervų. Šie navikai (pleksiforminė neurofibroma) gali augti bet kurioje kūno vietoje, įskaitant veidą, galūnes, aplink stuburą ir kūno vietas, kurios gali paveikti organus. Dažniausi su neurofibromatoze susiję simptomai yra deformacija, motorinė disfunkcija ir skausmas. SPRINT Stratum 1 tyrimo duomenys rodo, kad gydymas Koselugo turi didelę klinikinę naudą pacientams, nes tai gali ir toliau mažinti naviko tūrį, malšinti skausmą, pagerinti kasdienes funkcijas ir bendrą su sveikata susijusią gyvenimo kokybę.

„Koselugo“ yra naujas peroralinės kinazės inhibitorius, kurį šių metų balandžio viduryje patvirtino JAV FDA. Jis skiriamas vaikams, sergantiems {{1}} (NF 1) ar vyresniais 2 metų ar vyresniais 1} ir vyresnio amžiaus pacientais, gydant su NF 1 susijusį simptominį ir neveikiamą rezginį. Neurofibromatozė (PN). Verta paminėti, kad Koselugo yra pirmasis JAV FDA patvirtintas vaistas, gydantis NF 1. Anksčiau Koselugo buvo suteikta retųjų vaistų kvalifikacija (ODD) ir proveržio narkotikų kvalifikacija (BTD) už NF gydymą 1. Koselugo yra kinazės inhibitorius, ty jis veikia per svarbiausius fermentus, taip užkirsdamas kelią naviko ląstelių augimui.

Rezginio neurofibroma (PN) (vaizdo šaltinis: cancerworld.info)

NF 1 yra reta liga, kuri yra sekinanti, progresuojanti ir dažnai sukelia deformaciją. Ši liga paprastai prasideda ankstyvame amžiuje ir ją sukelia specifinių genų mutacijos ar defektai. NF 1 paprastai diagnozuojamas ankstyvoje vaikystėje. NF 1 pasireiškia maždaug vienam iš 3 000 kūdikių, jam būdingi odos spalvos pokyčiai (pigmentacija), nervų ir kaulų pažeidimai bei gerybinių ir piktybinių navikų išsivystymo rizika visą gyvenimą. {{ 3}} 0% - 50% pacientų, sergančių NF 1 , turi vieną ar daugiau pleksiforminių neurofibromų (PN). Pagrindinis PN gydymas yra chirurginė rezekcija. Deja, dėl šių navikų lokalizacijos ar apimties daugelis pacientų netinka operacijai. Be to, NP dažniausiai pasikartoja po optimalios chirurginės rezekcijos ir todėl yra svarbi sritis, kurioje nepatenkinti medicininiai poreikiai.

„SPRINT Stratum“ 1 bandymą rėmė Nacionalinio vėžio instituto (NCI) vėžio terapijos vertinimo programa (CTEP). Tyrime dalyvavo 50 vaikai (vidutinis amžius 10. 2 metų, diapazonas: {{4}}. 5-17. 4). Šie vaikai turėjo NF 1 ir neveikiantį PN (apibrėžtą kaip PN, kurio negalima visiškai pašalinti, tačiau nekelia rimto pavojaus pacientui). Dažniausi su neurofibromatozės simptomais yra deformacija (4 4), motorinė disfunkcija (33 atvejai) ir skausmas (26 atvejai). Tyrimo metu pacientai vartojo Koselugo 25 mg / m 2 (patvirtintą rekomenduojamą dozę) du kartus per parą, kol būklė pablogėjo arba atsirado nepriimtinų nepageidaujamų reakcijų. Tyrimo laikotarpiu buvo reguliariai vertinami paciento 0010010 # 39 naviko tūrio pokyčiai ir su naviku susijusios ligos simptomai, nustatytas bendras atsako dažnis (ORR), kuris buvo apibūdinamas kaip: { {4}} - 6 mėnesiai atlikus MRT patvirtino visišką ar dalinę remisiją (PN naviko tūrio sumažėjimas ≥ 20%).

NEJM paskelbti duomenys rodo, kad nuo kovo 29 2019 35 pacientų buvo patvirtinta remisija, tai yra bendras Koselugo remisijos procentas (ORR) du kartus dienos burnos monoterapija buvo 70% (n= 35 / 50), visiems pacientams buvo dalinė remisija (PR). Iš 35 pacientų, kuriems buvo patvirtinta remisija, 28 (80%) pasireiškė nuolatinė remisija (remisijos trukmė ≥ 1 metų). Papildomai,

Tyrime taip pat buvo įvertintas Koselugo poveikis kitiems klinikiniams rezultatams, įskaitant PN susijusių defektų, simptomų ir funkcinių sutrikimų pokyčius. Nepaisant nedidelio pacientų imties, vertinančios kiekvieną su PN susijusį sergamumą (tokių kaip defektai, skausmas, jėgos ir judėjimo problemos, kvėpavimo takų suspaudimas, regėjimo sutrikimai ir šlapimo pūslės ar žarnos disfunkcija), su PN susijusių trūkumų, simptomų ir funkcijos gydymo metu. žala taip pat pagerėjo.

Tiksliau: Po 1 gydymo metų paciento praneštas naviko skausmo intensyvumo balas sumažėjo vidutiniškai 2 taškais, o tai laikoma kliniškai reikšmingu pagerėjimu. Be to, dienos funkcijos (atitinkamai 38% ir 50%) ir bendra su sveikata susijusi gyvenimo kokybė (atitinkamai 48% ir 58%) ir jėga (56%) ir judesių diapazonas (38%) vaikų ir tėvų ataskaitose. Rezultato metu taip pat pastebėtas klinikinės reikšmės pagerėjimas.

Atlikus 3 metų stebėjimą, ligos išgyvenimas be progresijos Koselugo gydymo grupėje buvo 84%, palyginti su 15% natūralios istorijos kontrolės grupėje. Tyrimo metu 5 pacientai nutraukė gydymą dėl galimo toksinio poveikio, susijusio su Koselugo, ir 6 pacientai pablogėjo. Dažniausios toksinės reakcijos yra pykinimas, vėmimas, viduriavimas, besimptomis kreatino fosfokinazės lygio padidėjimas, į spuogus panašus išbėrimas, paronichija.

„Koselugo“ 0010010 # 39 aktyvusis vaisto ingredientas yra selumetinibas, kuris yra geriamasis, stiprus ir selektyvusis MEK 1 / 2 kinazės inhibitorius. NF 1 genas koduoja neurofibrominą (neurofibrominą), kuris neigiamai reguliuoja RAS / MAPK kelią ir padeda kontroliuoti ląstelių augimą, diferenciaciją ir išgyvenimą. Dėl NF 1 geno mutacijų RAS / RAF / MEK / ERK signalizacijos kelias gali būti nereguliuojamas, dėl to ląstelės gali augti, dalintis ir nekontroliuojamai daugintis, todėl gali augti auglys. Selumetinibas, slopindamas MEK fermentą, gali slopinti naviko augimą. Šiuo metu klinikinių tyrimų metu selumetinibas vertinamas kaip monoterapija ir kartu su kitais gydymo būdais, gydant įvairius navikus.

selumetinibą atrado „Array BioPharma“, o AstraZeneca buvo įgaliota 2003 įgyti išskirtines pasaulines teises į šį junginį. Liepos mėn. 2018 „AstraZeneca“ ir „Merck“ pasiekė strateginį bendradarbiavimą onkologijos srityje, siekdami kartu sukurti ir komercializuoti selumetinibą ir PARP inhibitorių „Lynparza“ visame pasaulyje. Šiuo metu abi šalys vykdo I / II fazės klinikinį tyrimą SPRINT, siekdamos ištirti galimą selumetinibo naudą vaikams, sergantiems neoperuojamomis su NF1 susijusiomis pleksiforminėmis neurofibromomis (PN).

Neurofibromatozės tipas 1 (NF 1) yra nepagydoma genetinė liga, pasireiškianti maždaug nuo 3 000 iki 4 000 kūdikių. Ligą sukelia savaiminė ar genetinė NF 1 geno mutacija ir ji siejama su daugeliu simptomų, įskaitant minkštus gumulėlius (poodines neurofibromas) odos paviršiuje ir odoje, odos pigmentaciją (kavos pieno plokšteles). , gerybinių nervų apvalkalų navikus (pleksiformines neurofibromas [PN]) taip pat gali sukelti 20% -50% pacientų. Šios pleksiforminės neurofibromos (PN) gali sukelti skausmą, motorinę disfunkciją ir deformaciją.

Žmonės, sergantys NF 1 , gali patirti daugybę kitų komplikacijų, tokių kaip mokymosi sunkumai, stuburo pasisukimas ir sulenkimas, hipertenzija ir epilepsija. NF 1 taip pat padidina kitų žmonių vėžio riziką, įskaitant piktybinius smegenų ir periferinių nervų apvalkalo navikus bei leukemiją. Ligos simptomai prasideda ankstyvoje vaikystėje ir labai skiriasi, todėl gyvenimo trukmė gali sumažėti net 15 metais.

šaltinis ：Selumetinibas vaikams, kuriems neveikiamos pleksiforminės neurofibromos