Pigūs narkotikų gali sumažinti gydymo atsparumą leukemija

Leukemija yra kraujo vėžio grupė, kuri sukelia per daug baltųjų kraujo kūnelių. Yra tiek lėtinių formų leukemija, kad pažanga lėtai per daugelį metų ir ūmių tipų leukemija, kad vystosi greitai. Kiekvienais metais AML paveikia daugiau nei 20 000 žmonių Jungtinėse Amerikos Valstijose, o mirtingumas yra didelis, ypač vyresnio amžiaus pacientams.

Vienas iš labiausiai paplitusių vaistų gydyti AML yra citarabinas (ara-C), citotoksinis vaistas, kuris trukdo DNR replikacijai. Tačiau daugelis pacientų nereaguoja į gydymą, nes jų leukeminės ląstelės išreiškia didelį fermento SAMHD1, kuris skaido aktyvų citarabino metabolitą ara- CTP, kiekį. Šių pacientų išgyvenamumo dažnis yra žymiai blogesnis nei pacientų, kurių LEUKEMIJA 1 yra maža. Todėl viena perspektyvi strategija, skirta pagerinti AML gydymą, yra slopinti šio fermento poveikį citarabinui.

Šiame tyrime mokslininkai išbandė daugiau nei 33 000 skirtingų medžiagų poveikį SAMHD1 gebėjimui suskaidyti ara-CTP leukemijos ląstelėse, gydytose citarabinu. Eksperimentas leido nustatyti tris skirtingas medžiagas, vadinamuosius ribonukleotido reduktazės inhibitorius (RNRi), kad visi sumažino SAMHD1 gebėjimą išjungti ara- CTP: hidroksikarbamidą, gemcitabiną ir triapino.

"Pridėjus bet kurią iš šių trijų medžiagų žymiai pagerėjo citarabino gydymo poveikis ląstelių mėginiuose su dideliu SAMHD1 lygiu", – sako Nikolas Heroldas, Karolinska instituto Švedijoje Moterų ir vaikų sveikatos departamento mokslininkas. "Tai pasakytina apie AML mėginius iš suaugusiųjų ir vaikų. ŪML pelių tyrime mes taip pat matėme, kad išgyvenamumo mediana buvo žymiai pailgėjusi, kai citarabinas buvo derinamas su RNR inhibitoriumi."

Hidroksikarbamidas yra nebrangus vaistas, kuris vartojamas gydyti kraujo ligas, tokias kaip ŪML. Tačiau jis nebuvo sistemingai vartojamas kartu su citarabinu. Gemcitabinas yra stiprus vaistas, kuris yra naudojamas gydyti įvairių rūšių vėžio, tačiau jis gali būti toksiškas, jei skiriamas pakartotinai. Triapino yra vaistas šiuo metu vyksta klinikinių tyrimų dėl vėžio gydymo. Tyrimų su gyvūnais metu sudėtinis gydymas nesukėlė jokio šalutinio poveikio, išskyrus jau nustatytą gydant citarabinu.

Mokslinių tyrimų grupė dabar planuoja judėti į priekį su klinikiniu tyrimu, kuris bus įvertinti derinant standartinį ŪML gydymo hidroksikarbamidu poveikį neseniai diagnozuotaems pacientams. Tyrimas bus atliekamas bendradarbiaujant su Švedijos Kovos su pinigų plovimu grupe ir per kelias savaites pradės įdarbinti pacientus.

"Hidroksikarbamidas yra patvirtintas vaistas, kuris jau naudojamas gydyti AML, todėl manome, kad jis turi didelį potencialą," sako Nikolas Herold. "Jei mūsų mokslinių tyrimų rezultatai gali būti patvirtinta klinikinių tyrimų metu, AML gydymas gali būti žymiai pagerintas, taip pat besivystančiose šalyse, turinčiose ribotus išteklius, nes hidroksikarbamidas yra be patentų ir nekainuoja daugiau nei ibuprofenas."

Mokslininkai taip pat galėjo parodyti, kaip RNR inhibitoriai paveikė SAMHD1 lygių mechanistiškai. Šie vaistai keičia deoksinukleozidų trifosfatų (dNTP), kurie yra molekulių blokai, sudėtį ląstelėje. Kadangi SAMHD1 reikia dNTPs aktyvuoti savo fermentinį aktyvumą, tai veiksmingai panaikina savo gebėjimą sugriauti ara-CTP.

Šaltinis iš: https://www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200117080826.htm