Gydant TP53 mutantinį mielodisplazinį sindromą (MDS), eprenetapopto + azacitidinas yra geresnis nei azacitidinas!

„Aprea Therapeutics“ yra biofarmacijos įmonė, kurios būstinė yra Bostone, JAV, ir orientuota į novatoriškų vėžio terapijų, galinčių iš naujo suaktyvinti naviko slopintuvą baltymą p53, kūrimą ir komercializavimą. Neseniai bendrovė paskelbė pagrindinius 3 fazės klinikinio tyrimo, kurio metu vertinamas eprenetapoptas (APR-246) kartu su azacitidinu (AZA) ir AZA monoterapija, gydant TP53 mutantinį mielodisplastinį sindromą (MDS), rezultatus. Veiksmingumas ir saugumas.

eprenetapopt (APR-246, taip pat žinomas kaip PRIMA-1MET) yra maža molekulė, kuri, kaip įrodyta, atkuria mutavusį ir inaktyvuotą p53 baltymą laukinio tipo p53 konformacijai ir funkcijai, jį vėl suaktyvina ir sužadina užprogramuotų ląstelių žmogaus vėžines ląsteles. mirtis.

Tąkart paskelbti rezultatai parodė, kad bandymas nepasiekė pirminio visiško atsako rodiklio (CR) galutinio taško: nutraukus duomenų skaičių, palyginti su AZA grupe, eprenetapopt + AZA grupės CR buvo didesnis, tačiau jis nepasiekė statistinio reikšmingumo. Tarp 154 ​​ketinimų gydyti (ITT) populiacijos eprenetapopt + AZA grupės CR buvo 33,3% (95% PI: 23,1% -44,9%), o AZA grupė - 22,4% (95%) PI: 13,6–33,4%) (p=0,13).

Duomenų nutraukimo metu, nors tam tikrų antrinių pasekmių (objektyvaus atsako dažnio [ORR] ir atsako trukmės [DOR]) analizė atrodė naudinga eprenetapopt + AZA grupei, statistiškai reikšmingo nebuvo skirtumas. Bendras dviejų grupių išgyvenamumas (OS) Mediana yra panaši. Kiti pacientai, kurie tyrimo metu nepasiekė CR, vis dar gydomi, o ateityje duomenys bus analizuojami iš anksto nustatytu laiku, nurodytu statistinės analizės plane. Eprenetapopt ir AZA derinys buvo gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reiškinių pobūdis buvo panašus į ankstesnį 2 fazės klinikinį tyrimą. Pailgėjus paciento stebėjimo laikui, bus atliekama tolesnė tyrimų duomenų (įskaitant antrines vertinamąsias baigtis) analizė. Bendrovė planuoja šiuos duomenis paskelbti būsimose mokslinėse konferencijose.

„Aprea“ vyriausiasis medicinos pareigūnas dr. Eyalas Attaras sakė: „Nors esame nusivylę, kad aukščiausio lygio rezultatai nepasiekė statistinio reikšmingumo, vis tiek manome, kad eprenetapoptas gali suteikti klinikinės naudos pacientams, turintiems TP53 mutantinius piktybinius navikus. Duomenims bręstant, mes toliau analizuosime duomenis ir stebėsime pacientus, kurie vis dar gydomi tyrimais. Kiti mūsų klinikiniai tyrimai ir toliau daro pažangą, ir mes esame pasiryžę įgyvendinti savo klinikinės plėtros planą."

APR-426 molekulinė struktūra (nuotraukos šaltinis: selleck.cn)

MDS yra piktybinis kraujodaros kamieninių ląstelių navikas. Kaulų čiulpai negali gaminti pakankamo kiekio sveikų kraujo ląstelių. Apie 30-40% pacientų, sergančių MDS, pereis į ūminę mieloidinę leukemiją (AML), o manoma, kad p53 naviko slopintuvo baltymo mutacijos tiesiogiai lemia ligos progresavimą ir bendrą blogą prognozę.

Eprenetapopt kartu su azacitidinu parodė didelį veiksmingumą gydant TP53 mutavusius MDS ir ŪML. Antrojo etapo tyrimo duomenys, paskelbti 25-ojoje Europos hematologijos draugijos (EHA) konferencijoje, vykusioje 2020 m. Birželio mėn., Parodė, kad: MDS sergantiems pacientams bendras atsako dažnis (ORR) yra 75%, o viso atsako dažnis (CR) - 57%; LML sergantiems pacientams ORR buvo 78%, o CR - 33%. Vidutinis bendro išgyvenamumo (OS) vidurkis buvo 12,1 mėn., O pacientų, gydytų mažiausiai 3 gydymo ciklus, vidutinė OS - 13,7 mėn.

P53 naviko slopinimo genas yra labiausiai paplitęs žmogaus navikų mutantas, kuris sudaro apie 50% žmogaus navikų. Šios mutacijos paprastai yra susijusios su atsparumu priešvėžiniams vaistams ir blogu bendru išgyvenamumu, ir yra pagrindinis nepatenkintas medicininis poreikis gydant vėžį.

eprenetapopt (APR-246, taip pat žinomas kaip PRIMA-1MET) yra maža molekulė, galinti atkurti mutanto p53 aktyvumą ir sukelti apoptozę. eprenetapopt yra provaistas, kurį galima paversti aktyviuoju junginiu metileno chinuklidinonu (MQ), kuris yra Michaelo receptorius, per cisteiną prisijungiantis prie mutantinio p53 ir atstatantis laukinio tipo p53 konformaciją ir funkciją. Įrodyta, kad eprenetapopt iš naujo suaktyvina mutantą ir inaktyvuotą p53 baltymą, taip sukeldamas užprogramuotą žmogaus vėžinių ląstelių mirtį.

Ikipreklininis priešnavikinis aktyvumas, įskaitant mielodisplazinį sindromą (MDS), ūminę mieloidinę leukemiją (AML) ir kiaušidžių vėžį, eprenetapopt pastebėtas taikant įvairius kietojo vėžio ir kraujo vėžio atvejus. Be to, pastebėta, kad eprenetapopt turi stiprų sinergetinį poveikį su tradiciniais vaistais nuo vėžio (pvz., Chemoterapija), taip pat su naujesniais mechanizmais pagrįstais vaistais nuo vėžio ir imuninės onkologijos kontrolės punkto inhibitoriais. Be ikiklinikinių tyrimų, buvo baigtas 1/2 fazės klinikinis projektas, patvirtinantis, kad eprenetapoptas turi gerą saugumą, biologinį ir patvirtintą klinikinį atsaką esant hematologiniams piktybiniams navikams ir solidiniams navikams, turintiems TP53 geno mutaciją. Pagrindinis 3 fazės eprenetapopto ir AZA klinikinis tyrimas, skirtas pirmos eilės TP53 mutanto MDS gydymui, buvo baigtas, o kiti hematologinių piktybinių navikų ir solidinių navikų gydymo klinikiniai tyrimai tebevyksta.

Anksčiau JAV FDA MDS gydymui suteikė „eprenetapopt“ proveržio priskyrimą (BTD), retųjų vaistų (ODD) ir greitojo žymėjimo (FTD). Be to, FDA taip pat suteikė eprenetapopt greitą paskyrimą (FTD) AML gydymui; Europos vaistų agentūra (EMA) taip pat suteikė eprenetapopt retųjų vaistų pavadinimą MDS, AML ir kiaušidžių vėžiui gydyti.

Be eprenetapopto, Aprea taip pat turi vaistą APR-548, kuris yra naujos kartos mažos molekulės p53 reaktyvatorius, pasižymintis dideliu peroraliniu biologiniu prieinamumu TP53 mutantų vėžio ląstelių linijose ir pasižyminčiu didesniu efektyvumu, palyginti su eprenetapopt. Tai veiksminga ir slopina naviko augimo in vivo, išgėrus jį pelėms, turinčioms naviko. Pirmojo etapo APR-548 klinikinis tyrimas turėtų prasidėti 2021 m. Pirmąjį ketvirtį.