Imunitetas: Kinijos mokslininkai atskleidė, kad tikslingas cholesterolio metabolizmas makrofaguose gali išvalyti virusines infekcijas

Naujausi įrodymai rodo ryšį tarp cholesterolio metabolizmo ir įgimto imuniteto. Po virusinės infekcijos makrofagai sumažino cholesterolio sintezę ir padidino antivirusinių genų, įskaitant IFN-I, ekspresiją. IFN-1 gali paskatinti 25 hidroksicholesterolio kaupimąsi, kuris užkirs kelią viruso invazijai. Tačiau neaišku, ar kiti su cholesteroliu susiję metabolitai ar fermentai reguliuoja įgimtą imunitetą.

Naujame tyrime Wang Hongyan, molekulinių ląstelių mokslo kompetencijos ir inovacijų centro, Kinijos mokslų akademijos Biochemijos ir ląstelių biologijos instituto tyrimų grupė ir Šanchajaus universiteto profesorius Wei bin, dirbo kartu, kad patikrintų tariamą įvairių fermentų, reguliuojančių cholesterolio metabolizmą, lygis, siekiant geriau suprasti, kaip cholesterolio metabolitai yra atsparūs virusinei infekcijai. Susiję tyrimų rezultatai neseniai buvo paskelbti „Journal of immunology“. Straipsnio pavadinimas yra nukreiptas į „7-dehidrocholesterolio mažinimo integraciją į cholesterolio metabolizmą ir IRF3 aktyvavimą, siekiant infekcijos“.

Imunitetas, 2019 m., Doi: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015

Siekdami rasti antivirusinę infekciją sukeliančius fermentus ar atitinkamus natūralius cholesterolio metabolitus, tyrėjai patikrino genus, diferencijuotai išreikštus kepenų audinyje nuo pacientų, infekuotų hepatito B virusu (HBV), ir pelių, užkrėstų vezikulinio stomatito virusu (VSV).

7-dehidrocholesterolio reduktazė (DHCR7) yra fermentas, paverčiantis 7-dehidrocholesterolį (7-DHC) į cholesterolį. Pacientai, turintys DHCR7 mutacijas, turi psichikos sutrikimų. Tačiau DHCR7 vaidmuo įgimtam imunitetui nėra aiškus. Šis naujas tyrimas rodo, kad DHCR7 geno pašalinimas arba gydymas DHCR7 inhibitoriais gali skatinti IRF3 aktyvaciją ir interferono I (IFN β) gamybą, kad būtų pašalinti keli virusai in vivo arba in vitro.

Įdomu tai, kad tamoksifenas, chemoterapinis vaistas, vartojamas krūties vėžiui gydyti, buvo patvirtintas JAV maisto ir vaistų administracijos (FDA), norėdamas slopinti DHCR7 fermentinį aktyvumą.

Naujas tyrimas taip pat atskleidė, kad gydymas tamoksifenu slopino VSV ir Zikos virusų infekcijas ląstelių lygyje. Tai rodo, kad tamoksifenas gali būti naudojamas kaip vaistas nuo infekcijos. Pelių, gydomų DHCR7 inhibitoriumi AY9944, serume 7-DHC koncentracija labai padidėjo, o tai paskatino IRF3 fosforilinimąsi ir IFN β susidarymą makrofaguose, taip apsaugodama peles nuo mirtinos VSV ar H1N1 gripo viruso dozės.

Be to, naujame tyrime nustatyta, kad viruso infekcija padidino Akt3 raišką, o gydymas 7-DHC dar aktyvina Akt3. Akt3 tiesiogiai jungiasi su IRF3 ir indukuoja IRF3 fosforilinimą IRF3 ser385 vietoje. Be to, tbk1 sukelia IRF3 fosforilinimą IRF3 ser386 vietoje, kad būtų galima realizuoti IRF3 dimerizaciją ir visišką aktyvaciją.

Apskritai šis naujas tyrimas rodo, kad tarpiniai cholesterolio metabolizmo produktai, 7-DHC ir DHCR7 inhibitoriai, gali paskatinti ifn-1 susidarymą ir antivirusinį atsaką, suaktyvindami Akt3 ir IRF3. Šie atradimai gali prisidėti kuriant naujus vaistus virusinei infekcijai gydyti. Naujas tyrimas taip pat siūlo naujų įžvalgų, kaip cholesterolio apykaita reguliuoja įgimtą imunitetą.

Nuoroda:

1.Jun Xiao ir kt., Nukreipdami į 7-dehidrocholesterolio reduktazę, integruoja cholesterolio metabolizmą ir IRF3 aktyvavimą, kad pašalintų infekciją, imunitetą (2019). DOI: 10.1016 / j.immuni.2019.11.015.

2.Tikrinti cholesterolio metabolizmą makrofaguose siekiant pašalinti virusinę infekciją https://medicalxpress.com/news/2019-12-cholesterol-metabolism-macrophages-viral-infection.html