Merck pirmasis ATR inhibitorius Berzosertib + Topotecan Proof-of-concept 2 fazės tyrimas parodė stiprų veiksmingumą!

Merck (Merck KGaA) sveikatos priežiūros verslo padalinys Merck Serono (EMD Serono) neseniai paskelbė apie pagrindinę klinikinę pažangą tikslinių priešvėžinių vaistų berzosertibas (M6620), kuris yra pirmos klasės, stiprus, selektyvus ataksija telangiectasia ir Rad3 susijusių baltymų (ATR) inhibitorius, ATR yra pagrindinis aktyvatorius replikacijos streso atsakas. Berzosertib gali blokuoti ATR aktyvumą vėžio ląstelėse, kad vėžio ląstelės nepataiso chemoterapijos sukelto DNR pažeidimo, taip sukeldamas vėžio ląstelių mirtį, naviko regresiją ir padidindamas chemoterapijos poveikį.

2017 m. "Merck" iš "Vertex Pharmaceuticals" išdavė licenciją "Berzosertib", anksčiau vadinta VX-970. Šis vaistas yra pagrindinis Merck DNR pažeidimo atsako (DDR) inhibitoriaus projekto turtas ir vienas iš pažangiausių ATR inhibitorių klinikinėje onkologijos raidoje pramonėje. Vienas. Įgyvendindama naują DDRiver klinikinių tyrimų projektą, Merck tiria DDR inhibitorių, nukreiptą į signalizacijos kelius daugiau nei 10 klinikinių tyrimų, skirtų įvairių tipų navikams.

Chemoterapija sunaikina vėžio ląstelių DNR, sukelia ląstelių mirtį ir susitraukia navikai. Tačiau laikui bėgant, chemoterapija gali nepavykti kai kuriems pacientams. Taip iš dalies yra dėl veiksmingo DNR pažeidimų taisymo mechanizmo, kurį naudoja naviko ląstelės. Per cheminę genetinę atranką mokslininkai nustatė, kad ATR slopinimas (pagrindinis replikacijos streso aktyvatorius) ir topoizomeratzės I slopinimas (TOP1, ribozyme, kuris slopina genomo nestabilumą) randamas mažų ląstelių plaučių vėžyje (SCLC). Sinergetinis citotoksiškumas.

Berzosertib molekulinė struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.com)

Remiantis skelbimu, Nacionalinio vėžio instituto (NCI) atlikto II fazės koncepcijos įrodymo tyrimo (NCT02487095), paskelbto tarptautiniame medicinos žurnale "Cancer Cell" (NCT02487095), rezultatai patvirtino, kad berzosertibo (ATR slopinimo) vaistas) kartu su chemoterapijos tonotekanas (TOP1 inhibitoriumi) gydant pacientus, sergančius pasikartojančiu mažų ląstelių plaučių vėžiu (SCLC), turi didelį poveikį, objektyvaus atsako dažnis (ORR) yra 36% (n=9/25), pasiekiant pirminį veiksmingumo rodiklį. Visų pirma, tarp platinai atsparių pacientų remisijoje dauguma pacientų turi ilgalaikę remisiją, o platinai atsparūs pacientai paprastai miršta per kelias savaites nuo atkryčio.

Topotekanas yra TOP1 inhibitorius, standartinės priežiūros chemoterapijos režimas, skirtas antrųjų eilučių mažų ląstelių plaučių vėžio gydymui, ir yra susijęs su mažu atsako dažniu, ypač platinai atsparių ligų atveju. NCI tyrimo išvadose pabrėžiamas SCLC navikų pažeidžiamumas ATR slopinimui dėl didelio replikacijos streso, taip pat berzosertibo ir tonotekano potencialas pagerinti tonotekano veiksmingumą chemoterapijai atspariems pacientams. Šie duomenys pagrįsti I fazės tyrimo rezultatais, paskelbtais anksčiau šiame koncepcijos įrodymo tyrime, ir šie rezultatai taip pat rodo, kad berzosertibo ir totopekano derinys gali būti naudingas platinai atspariems SCLC pacientams.

NCI taip pat atlieka kitą II fazės tyrimą (NCT03896503), kad įvertintų berzosertib+topotekano kombinuotą režimą ir vieno agento totekano režimą pasikartojančiam mažų ląstelių plaučių vėžiui gydyti. Šiuo metu tai vienintelis šioje pacientų populiacijoje. Atsitiktinių imčių kontroliuojamas sudėtinių vaistų tyrimas. Be to, Merck Serono taip pat inicijavo pasaulinį, atvirą, vienos rankos II fazės tyrimą (DDRiver SCLC 250), kad būtų galima toliau vertinti berzosertib+topotekano veiksmingumą gydant pasikartojančius platinai atsparius mažų ląstelių plaučių vėžius, pirmasis atvejis Pacientas buvo įtrauktas į tyrimą. Tyrimo plane yra apie 80 pacientų maždaug 41 tyrimo vietoje Azijoje, Europoje ir Šiaurės Amerikoje.

Šie rezultatai papildo NCI remiamo atviro, atsitiktinių imčių, II fazės tyrimo (NCI protokolas Nr. 9944), kurio metu buvo įvertintas berzosertibo veiksmingumas kartu su vien gemcitabinu ir gemcitabinu gydant recidyvuotą, platinai atsparų aukštos kokybės serozinį kiaušidžių vėžį, rezultatus. Tyrimo rezultatai buvo paskelbti "The Lancet Oncology" 2020 m. Šis tyrimas buvo atliktas pagal atskirą bendradarbiavimo mokslinių tyrimų ir plėtros susitarimą (CRADA) tarp NCI ir Merck. Tai pirmasis atsitiktinių imčių ATR inhibitorių tyrimas bet kokio tipo navikui. Rezultatai rodo, kad šioje gydymo aplinkoje berzosertibo pridėjimas prie gemcitabino turi gydymo naudą, įskaitant geresnį išgyvenamumą be progresavimo (PFS).

Pagrindinis tyrėjas NCI įrodymas koncepcija II tyrimas ir NCI mokslininkas Anish Thomas, MD, sakė: "Mažų ląstelių neuroendokrininis vėžys (SCNC), įskaitant mažų ląstelių plaučių vėžys (SCLC), turi prastą prognozę ir yra didelis klinikinis iššūkis. Šiame tyrime kombinuotas berzosertibo ir tonotekano gydymas parodė didesnį nei tikėtasi remisijos greitį ir ilgalaikę remisiją platinai atspariems SCLC pacientams, pabrėždamas šio kombinuoto gydymo poveikį pacientams, sergantiems šio tipo ugniai atspariu vėžiu Terapinis potencialas."

Danny Bar-Zohar, "Merck Serono" pasaulinis vadovas, sakė: "Mus skatina šie perspektyvūs rezultatai. Kaip dalį mūsų pirmaujančios pozicijos DNR žalos reagavimo tyrimuose, mes norime imtis tolesnių veiksmų galimame registracijos tyrime dėl SCLC gydymo. Tyrimas berzosertib."