Novartis STAMP inhibitorius Asciminib III fazės efektyvumas pralenkia Pfizer Bosulif (bosutinibą)!

„Novartis“ neseniai paskelbė tikslius priešvėžinių vaistų asciminibo (ABL001) III fazės ASCEMBL tyrimo rezultatus 62-ajame Amerikos hematologijos draugijos (ASH) metiniame susirinkime. Tyrimas buvo atliktas su Philadelphia chromosomos teigiama lėtine mielogenine leukemija (Ph + LML-CP) sergančiais pacientais, kurie yra atsparūs arba netoleruoja mažiausiai dviejų tirozino kinazės inhibitorių (TKI). Duomenys parodė, kad tyrimas pasiekė pagrindinį tikslą: 24-ąją gydymo savaitę, palyginti su gydymo Bosulif (bosutinibu) grupe, pagrindinis asciminibo grupės molekulinis atsako dažnis (MMR) buvo beveik dvigubai didesnis (25,5%, palyginti su 13,2%). ; abi rankos p=0,029). Remdamasis tyrimų duomenimis, „Novartis“ planuoja 2021 m. Pirmoje pusėje pateikti naują paraišką dėl asciminibo vartojimo JAV ir Europos Sąjungoje.

Nors gydant LML padaryta didelė pažanga, daugelis pacientų, gydomų dviem ar daugiau TKI gydymo būdų, patiria netoleranciją. Pavyzdžiui, tiriant pacientus, kuriems nepavyko atlikti du TKI gydymo būdai, nustatyta, kad net 55% pacientų netoleravo gydymo. Be to, vėlesnėje stadijoje gydomiems pacientams atsparumas vaistams vis dar yra didelis; antros eilės gydymo metu mažiausiai 60% pacientų negali pasiekti MMR, o net 56% pacientų per 2 metus nuo stebėjimo nepasiekia visiško citogenetinio atsako (CCyR). Kadangi gydymo būdų liko nedaug ir šiuo metu nėra trečiosios linijos gydymo standarto, nustatyto pagal gydymo gaires, pacientams, kurie yra atsparūs arba netoleruoja du ar daugiau TKI, yra didelė progresavimo rizika.

Asciminibas yra STAMP inhibitorius, kuriam JAV FDA anksčiau suteikė „Fast Track Status“ (FTD). Vaistas yra vaistas, specialiai nukreiptas į BCR-ABL1 baltymo myristoyl kišenę (STAMP), kuris užrakina BCR-ABL1 į neaktyvią konformaciją. Šiuo metu rinkoje esantys konkurenciniai vaistai yra derinami su BCR-ABL1 baltymo ATP prisijungimo vieta. Asciminibas veikia veikdamas kitą kinazės dalį - ABL myristoyl kišenę.

Asciminibas, kaip STAMP inhibitorius, gali įveikti mutacijas BCR-ABL1 ATP prisijungimo vietoje, o tai gali padėti išspręsti TKI atsparumą vėlesniam LML gydymui ir gali išspręsti ne tikslinę veiklą, taip pagerindama pacientų prognozes. Šiuo metu „Novartis“ atlieka daugybę klinikinių tyrimų, skirtų įvertinti asciminibą LML pacientams, kuriems buvo taikoma daugybė terapijų, taip pat kitus TKI naujai diagnozuotiems LML pacientams gydyti.

Dr. Michaelas J. Mauro, Memorialinio Sloan-Kettering vėžio centro mieloproliferacinių navikų programos direktorius ir Weillo Cornello medicinos mokyklos profesorius, sakė:" Šie svarbūs lyginamieji duomenys yra įspūdingi ir jie sustiprina asciminibą' s gebėjimas įveikti lėtines ligas. LML gali vaidinti pagrindinį vaidmenį gydant iššūkius, susijusius su vėlyvu LML gydymu. Nors TKI terapijos atsiradimas ir išplėtimas per pastaruosius kelis dešimtmečius atnešė didžiulę pažangą LML pacientams, daugeliui mūsų pacientų, kuriems taikoma pažengusi terapija, vis dar kyla atsakas į trūkumą, ligos progresavimą ir nepakeliamą šalutinį poveikį."

Johnas Tsai, pasaulinės vaistų plėtros vadovas ir „Novartis Pharmaceuticals“ vyriausiasis medicinos vadovas, sakė: „Daugelį metų„ Novartis “buvo CML tyrimų priešakyje ir gerokai pakeitė pacientų prognozes. Mes labai didžiuojamės galėdami atsakyti tiems, kurie nepakankamai reaguoja į šiuo metu turimus TKI. Arba netoleruojantys pacientai sukūrė potencialiai transformuojantį vaistą: naujo tipo STAMP inhibitorius. Po CML temperamento yra reikšmingų nepatenkintų medicininių poreikių. Remiantis šiais rezultatais, mes manome, kad asciminibas gali tapti pacientu. Svarbi nauja galimybė. Mes tikimės, kad galėsime dalytis duomenimis su reguliavimo institucijomis ir pateikti duomenis visame pasaulyje."

Asciminibo cheminė struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.cn)

Pastaraisiais metais LML gydymas progresavo. Gydydami Ph {0}} LML pacientus, gydytojai gali pasirinkti iš kelių TKI, įskaitant Novartis Gleevec (imatinibą) ir Tasigna (nilotinibą). Dauguma pacientų, gydomų vaistais, vis dar gyvi po 10 metų, tačiau jiems vis dar gresia ligos progresavimas.

Nors pacientai, atsparūs pradiniam gydymui, gali pereiti prie kito TKI (ty nuoseklaus TKI gydymo), daugelis patvirtintų gydymo būdų taiko tą pačią ATP prisijungimo vietą ABL1 kinazėje. Šių terapijų panašumas reiškia, kad mutacijos viename kinazės regione gali padaryti daugelį vaistų neveiksmingus. Kitaip tariant, nuoseklus TKI gydymas gali būti susijęs su padidėjusiu atsparumu vaistams ir netolerancija.

ASCEMBL tyrimo metu 233 pacientai buvo atsitiktinai paskirti vartoti asciminibą (40 mg du kartus per parą, n=157) arba Bosulif (500 mg vieną kartą per parą, n=76). Duomenys parodė, kad 24-ąją gydymo savaitę asciminibo grupės pilnas citogenetinio atsako dažnis buvo didesnis nei Bosulif grupės (CCyR: 40,8%, palyginti su 24,2%), ir didesnis gilaus molekulinio atsako dažnis (DMR): 10,8%. asciminibo grupė 8,9% pacientų pasiekė MR4 ir MR4,5, palyginti su 5,3% ir 1,3% Bosulif grupėje.

3 laipsnio nepageidaujamų reiškinių (AE) dažnis asciminibo grupėje ir Bosulif grupėje buvo atitinkamai 50,6% ir 60,5%. Asciminibo grupėje pacientų, nutraukusių gydymą dėl nepageidaujamų reiškinių, dalis buvo 5,8%, palyginti su 21,1% Bosulif grupėje. Panašiai asciminibo grupėje nepageidaujamų reiškinių, kuriems reikia pertraukti dozę ir (arba) dozę koreguoti, dažnis buvo mažesnis nei Bosulif (37,8%, palyginti su 60,5%). Duomenų nutraukimo metu didesnė asciminibo grupės pacientų dalis, palyginti su Bosulif grupe, vis dar buvo gydoma (61,8%, palyginti su 30,3%).

Dažniausi ≥3 laipsnio nepageidaujami reiškiniai (dažnis> 10%) asciminibo grupėje buvo trombocitopenija (17,3%) ir neutropenija (14,7%), o Bosulif grupėje - padidėjusi alanino aminotransferazės (ALT) koncentracija (14,5%), neutropenija (11,8%) ir viduriavimas (10,5%). Du asciminibo grupės (išeminis insultas ir arterinė embolija) pacientai (1,3%) mirė; „Bosulif“ grupėje vienas (1,3 proc.) pacientas (patyręs septinį šoką) mirė. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (visi laipsniai; ≥20%): trombocitopenija (28,8%) ir neutropenija (21,8%) asciminibo grupėje, viduriavimas (71,1%) ir pykinimas (46,1%) Bosulifo grupėje, padidėjęs ALT (27,6%) %), vėmimas (26,3%), odos bėrimas (23,7%), padidėjusi aspartato aminotransferazės koncentracija (21,1%), neutropenija (21,1%) ir trombocitopenija (18,4%).