Pfizer trečiosios kartos ALK inhibitorius, Lorbrena, pralaimėjimai Xalkori pirmajame etape jo galvos į galvą efektas

Pfizer neseniai paskelbė teigiamus rezultatus dviejų ALK tikslinių plaučių vėžio narkotikų Lorbrena (lorlatinib) ir Xalkori (Krizotinibo) gydant vėlyvosios stadijos degeneracinės limfomos kinazės (ALK) teigiamą neselkų ląstelių plaučių vėžį (NSCLC) III fazės IŠ GALVOS į galvą III CROWN tyrimo rezultatą. Duomenys rodo, kad, palyginti su Xalkori, gydymas Lorbrena žymiai sumažina ligos progresavimo ar mirties riziką 72% (HR = 0, 28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Biomarkeriu varomi vaistai pagerino ALK teigiamų NSCLC pacientų prognozę, tačiau vis dar reikia naujoviškų gydymo būdų, kad būtų atidėtas ligos progresavimas. CROWN tyrimo rezultatai rodo, kad Lorbrena gali tapti pirmos eilutės gydymo galimybe pakeisti klinikinę ALK teigiamoS NSCLC praktiką. Atitinkami duomenys buvo paskelbti viršutiniame tarptautiniame medicinos žurnale "New England Journal of Medicine" (NEJM). Žr.: Pirmos eilutės Lorlatinibas arba Crizotinib išplėstinė ALK teigiamas plaučių vėžys.

Plaučių vėžys yra pagrindinė su vėžiu susijusių mirčių priežastis visame pasaulyje. NSCLC sudaro apie 80-85% plaučių vėžio. ALK teigiami navikai sudaro apie 3-5% NSCLC atvejų. Prieš pradedant tikslinę terapiją ir imunoterapiją, 5 metų išgyvenamumas pacientams, sergantiems pažengusiu NSCLC, buvo tik 5%.

Xalkori yra pirmasis pasaulyje ALK tikslinis vaistas, kurį pradėjo "Pfizer". Šis vaistas yra pirmosios kartos anaplastinės limfomos kinazės (ALK) tirozino kinazės inhibitorius (TKI). Nuo pat veiklos pradžios 2011 m. ji labai pakeitė pažengusią stadiją. Klinikinis ALK+NSCLC pacientų gydymas.

Lorbrena yra trečiosios kartos ALK-TKI, kurį JAV FDA patvirtino 2018 m. lapkritį ALK teigiamiems metastazavusiems NSCLC pacientams gydyti, konkrečiai: 1) pirmosios kartos ALK inhibitoriaus Xalkori ir bent vieno kito ALK inhibitoriaus (2) Antrosios kartos ALK inhibitoriaus alektinibo (prekės ženklo pavadinimas Alecensa, Novartis) arba certinibo (prekės ženklas: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) pirmos kartos gydymas metastazavusia liga Pacientų gydymas.

Remiantis naviko remisijos norma ir remisijos trukme, Lorbrena gavo pagreitintą FDA patvirtinimą pirmiau minėtoms indikacijoms. CROWN tyrimas yra patvirtinamasis III fazės tyrimas, skirtas pagreitintam patvirtinimui paversti visišku patvirtinimu. Remiantis teigiamais CROWN tyrimo rezultatais, šie duomenys bus peržiūrėti pagal JAV FDA realaus laiko onkologijos apžvalgos (RTOR) bandomąjį projektą ir jais bus dalijamasi su kitomis reguliavimo agentūromis, siekiant paremti visišką patvirtinimą ir kreiptis dėl Lorbrena pirmosios linijos gydymo patvirtinimo. Indikacijos: Yu gydo pacientus, sergančius ALK teigiamu metastazavusiu NSCLC, kurie anksčiau nebuvo gydomi.

Chrisas Boshoffas, MD, "Pfizer Global Product Development" onkologijos vyriausiasis plėtros pareigūnas, sakė: "Maždaug prieš 10 metų sukūrėme pirmąjį biomarkeriu varomą vaistą ALK teigiamam NSCLC, Xalkori, kuris pakeitė ligą. Per pastaruosius dešimt metų mes buvome įsipareigoję pakeisti NSCLC gydymą kuriant naujoviškus vaistus. Pavyzdžiui, trečiosios kartos ALK inhibitorius Lorbrena yra specialiai sukurtas slopinti dažniausiai pasitaikančias naviko mutacijas, taip įveikiant atsparumą esamiems vaistams. Narkotikų savybės, ir išspręsti smegenų metastazių problemą. Žymiai pagerėjęs išgyvenamumas be progresavimo (PFS) ir intracranijinė remisija, pastebėti CROWN tyrime, rodo, kad Lorbrena yra reikšmingas ALK teigiamiems NSCLC pacientams, kurie anksčiau nebuvo gydyti (naivus gydymas) Galimybė pagerinti prognozę. Mes dirbsime su reguliavimo agentūromis, kad šis trečiosios kartos ALK inhibitorius būtų pirmos eilės gydyme."

CROWN yra pasaulinis, atsitiktinių imčių, atviras, lygiagretus, dviejų rankų, 3 fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 296 pacientai, sergantys ALK teigiamu pažengusiu NSCLC, kurie anksčiau nebuvo gydyti (naivūs). Tyrime šiems pacientams buvo atsitiktinai priskirtas santykis 1:1 ir jiems buvo suteikta Lorbrena monoterapija (n=149) arba Xalkori monoterapija (n=147). Pagrindinis tikslas yra išgyvenamumas be progresavimo (PFS), pagrįstas aklųjų nepriklausomos centrinės peržiūros (BICR) vertinimu. Antriniai rezultatai apima PFS, bendrą išgyvenamumą (OS), objektyvaus atsako dažnį (ORR), intracranialinę ORR ir saugą, pagrįstą tyrėjo vertinimu.

Rezultatai parodė, kad iš anksto nustatytos tarpinės analizės metu tyrimas pasiekė pirminį rezultatą: pagal BICR vertinimo rezultatus, palyginti su Xalkori (crizotinib), gydymas Lorbrena statistiškai reikšmingas ir kliniškai reikšmingas PFS pagerėjimas ( HR = 0, 28; 95% PI: 0, 19- 0, 41; p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Kalbant apie antrinius rezultatus, OS duomenys tarpinės analizės metu dar nebuvo subrendę. Kalbant apie ORR, Lorbrena grupė buvo 76% (95% PI: 68-83), o Xalkori grupė buvo 58% (95% PI: 49-66). Be to, palyginti su Xalkori, Lorbrena intracranialinis aktyvumas buvo didesnis: 96% (95% PI: 91- 98) Lorbrena grupės pacientų gruodžio mėnesį nebuvo centrinės nervų sistemos (CNS) progresavimo, palyginti su 60 Xalkori grupėje % (95% PI: 0, 49- 0, 69). Pacientams, sergantiems smegenų metastazėmis (n=30), Lorbrena grupės intracranialinis ORR buvo 82% (95% PI: 0, 57- 0, 96; n=14), o Xalkori grupė buvo 23% (95% PI: 0, 05- 0, 54, n =3) Visas intracranialinio atsako dažnis (KRR) buvo atitinkamai 71% ir 8%.

Šio tyrimo metu nepageidaujami reiškiniai (AE), pasireiškę daugiau kaip 20% Lorbrena grupės pacientų, buvo hipercholeterolemija (70%), hipertrigliceridemija (64%), edema (55%) ir svorio padidėjimas (38%), periferinė neuropatija (34%), pažinimo funkcija (21%) viduriavimas (21%) 72% Lorbrena grupės ir 56% Xalkori grupės pasireiškė 3 ar 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai. Dažniausi 3 ar 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai Lorbrena grupėje buvo hipertrigliceridemija (20%), svorio padidėjimas (17%), hipercholeterolemija (16%) ir hipertenzija (10%). Nepageidaujami reiškiniai, dėl kurių 7% Lorbrena grupės pacientų ir 9% Xalkori grupėje buvo nutraukti visam laikui, pasireiškė.