"Pfizer" Tofacitinibo 3 fazės klinikinė fazė sumažina hospitalizuotų pacientų, sergančių COVID-19 pneumonija, mirtį

Neseniai atlikto 3 fazės klinikinio tyrimo STOP-COVID (NCT04469114), vertinančio geriamąjį JAK inhibitorių, rezultataitofacitinibashospitalizuotų pacientų, sergančių COVID-19 pneumonija, gydymui, buvo paskelbti tarptautiniame medicinos žurnale "New England Journal of Medicine" (NEJM). Rezultatai rodo, kad, palyginti su placebu, tofacitinibas gali žymiai sumažinti covid-19 sergančių hospitalizuotų pacientų mirties ar kvėpavimo nepakankamumo riziką. Straipsnis išsamiai aprašytas: Tofacitinibas pacientams, hospitalizuotiems covid-19 pneumonija.

STOP-COVID yra daugiacentris, atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, lygiagrečiai sukurtas 3 fazės klinikinis tyrimas, atliekamas hospitalizuotiems suaugusiems pacientams, sergantiems COVID-19 pneumonija, kurie negavo neinvazinės ar invazinės ventiliacijos, ir kuriuo siekiama įvertinti Tofa Tinib veiksmingumą ir saugumą, palyginti su placebu. Tyrimo metu šiems pacientams atsitiktinai buvo skiriamas 1:1 santykis ir jie buvo skiriami tofacitinibu (10 mg per burną, 2 kartus per parą) arba placebu (žodžiu, 2 kartus per parą) 14 dienų arba iki išrašymo. Abi pacientų grupės tuo pačiu metu gavo standartinę priežiūrą.

tofacitinibasveikimo mechanizmas: JAK slopinimas (nuotrauka iš dokumento PMID: 24883332)

Pagrindiniai tyrimo rezultatų rodikliai yra šie: 8 balų nuoseklios skalės naudojimas vertinimui (balas: 1-8, tuo mažesnis rezultatas rodo blogesnę būklę), mirties ar kvėpavimo nepakankamumo dažnis per 28 dienas. Tyrime taip pat buvo įvertintas visų priežasčių mirtingumas ir saugumas. 8 balų skalėje: 1 taškas (mirtis), 2 taškai (hospitalizavimas, naudojant invazinę mechaninę ventiliaciją ar ECMO), 3 balai (hospitalizavimas, naudojant neinvazinę ventiliaciją ar didelio srauto deguonies įrangą), 4 taškai (hospitalizavimas, kuriam reikalingas deguonies papildas ), 5 taškai (hospitalizavimas, deguonies papildas nereikalingas nuolatinei medicininei priežiūrai [susijusi su COVID-19 ar kita]), 6 taškai (hospitalizavimas, deguonies papildas nereikalingas-nuolatinė medicininė priežiūra nebereikalinga), 7 balai ( Nėra hospitalizavimo, ribotos veiklos ir (arba) šeimos deguonies papildas), 8 taškai (be hospitalizavimo, neribota veikla).

Tyrime 289 pacientai buvo įtraukti į 15 klinikinių centrų Brazilijoje. Iš viso 89, 3% pacientų buvo gydomi gliukokortikoidais hospitalizavimo metu. Iki 28 dienos bendras mirties ar kvėpavimo nepakankamumo dažnis tofacitinibo grupėje ir placebo grupėje buvo 18, 1% ir 29, 0% (RR = 0, 63; 95% PI: 0, 41- 0, 97; p = 0, 04). Tofacitinibo grupėje ir placebo grupėje 2, 8% ir 5, 5% pacientų mirė nuo bet kokios priežasties per 28 dienas (HR= 0, 49; 95% PI: 0, 15- 1, 63). Palyginti su placebo grupe, tikimybė, kadtofacitinibas8 balų skalėje prastesnis rezultatas buvo 0,60 (95 proc. PI: 0,36-1,00) 14 dieną ir 0,54 (95 proc. PI) 28 dieną :0,27-1,06). Sunkūs nepageidaujami reiškiniai pasireiškė 20 pacientų (14, 1%) tofacitinibo grupėje ir 17 pacientų (12, 0%) placebo grupėje.

Išvada: suaugusiems pacientams, sergantiems COVID-19 pneumonija, tofacitinibo grupei per 28 dienas, palyginti su placebo grupe, mirties ar (arba) kvėpavimo nepakankamumo rizika yra mažesnė.

STOP-COVID klinikinių tyrimų rezultatai (nuotraukos šaltinis: NEJM)

Sunkias naujojo koronaviruso (SARS-CoV-2) infekcijos apraiškas lemia modelis, vadinamas citokinų audra su interleukinu-6 (IL-6), naviko nekrozės faktoriumi alfa (TNF-α) ir kitais citokinais Pernelyg didelis imuninis atsakas yra susijęs. Tofacitinibas yra geriamasis selektyvus Janus kinazės 1 ir 3 (JAK1/JAK3) inhibitorius, kurio funkcinis selektyvumas yra JAK2. Tofacitinibas gali blokuoti ląstelių transdukcijos kelią po to, kai citokinas jungiasi prie jo receptoriaus, todėl jis nesukelia ląstelių atsako, bet netiesiogiai slopina citokinų gamybą. Tofacitinibas taip pat reguliuoja interferono ir IL-6 poveikį, sumažindamas citokinų išsiskyrimą iš 1 ir 17 tipo pagalbinių T ląstelių, susijusių su ūminio kvėpavimo sutrikimo sindromo patogeneziu. Todėl tofacitinibo vaidmuo keliuose pagrindiniuose uždegiminės kaskados keliuose gali pagerinti progresuojantį, uždegimą sukeliamą COVID-19 hospitalizuotų pacientų plaučių sužalojimą.

tofacitinibasyra veiklioji Farmacinė "Pfizer" geriamojo vaisto nuo uždegimo Xeljanz medžiaga. Xeljanz buvo patvirtintas prekiauti Jungtinėse Amerikos Valstijose 2012 m. ir iki šiol buvo patvirtintas 4 terapinėms indikacijoms: reumatoidiniam artritui (RA, suaugusiam), psoriaziniam artritui (PSA, suaugusiam), opiniam kolitui (UC, suaugusiam) , nepilnamečių idiopatiniam artritui su aktyviu poliartritu (pcJIA, ≥2 metai). Tofacitinibas nebuvo patvirtintas ar registruotas COVID-19 pacientams gydyti.

Verta paminėti, kad JAV FDA neseniai išplėtė Eli Lilly/Incyte geriamojo JAK inhibitoriaus Olumiant (baritinib) neatidėliotino naudojimo leidimą (EUA), leidžiantį kartu vartoti arba ne kartu su remdesiviru (remdesiviru) COVID-19 hospitalizuotiems pacientams gydyti, o EUA anksčiau buvo apribotas kartu su remdesiviru.

2020 m. lapkritį JAV FDA suteikė "Olumiant EUA: Combine Olumiant" su "Veklury" (remdesiviru) įtariamai arba laboratorijoje patvirtintai naujai koronaviruso pneumonijai (COVID-19), deguonies papildui / neinvazinei ar neinvazinei invazinei mechaninei ventiliacijai / ekstrakorporinei membraninei oksigenacijai (ECMO), hospitalizuotiems suaugusiems ir ≥2 metų vaikams. EUA rekomenduojama dozė yra: Olumiant 4 mg vieną kartą per parą 14 dienų arba iki išleidimo.

FDA išplėtė Olumiant EUA, remdamasi 3 fazės COV-BARRIER (NCT04421027) tyrimo dėl hospitalizuotų COVID-19 pacientų gydymo duomenimis. Tyrimo rezultatai buvo paskelbti šių metų balandį. Duomenys parodė, kad iki 28 dienos, nors tyrimas neatitiko pirminio pakaitos taško, palyginti su placebu + standartine priežiūra (SoC, įskaitant kortikosteroidus ir remdesivirą), Olumiant + standartinė priežiūra bus Mirties rizika buvo sumažinta 39% (p = 0, 0018).