Mokslas Sub-Journal: Nugalėti atsparumą vaistams ir išnaikinti vėžio ląsteles!

Krūties vėžys, numeris vienas sveikatos žudikas moterims, užima pirmąją vietą tarp moterų pasaulyje pagal sergamumą ir mirtingumą. Tarp krūties vėžiu sergančių pacientų, apie 75% kenčia nuo estrogenų receptorių alfa (ERα) teigiamas krūties vėžys. Šio tipo vėžys šiuo metu yra nepagydomas. Net jei endokrininė terapija buvo prieinama siekiant sumažinti jo pasikartojimą ir mirtingumą, vis dar yra keletas naviko ląstelių turi galimybę išgyventi, o tai lemia naujų ar įgytų atsparumo vaistams atsiradimą pirminiame navike ir sukelia metastazavusį vėžį.

Šiuo metu vaistams atsparaus ERα teigiamo krūties vėžio gydymas vis dar yra pagrindinis klinikinis iššūkis, ir dauguma pacientų, sergančių metastazavusiu vėžiu, atsinaujins per 7 metus. Tuo pačiu metu dauguma jo imunoterapijos yra nesėkminga. Todėl, nesant alternatyvių gydymo būdų, metastazavęs ERα teigiamas krūties vėžys vis dar yra nepatenkintas medicininis poreikis.

Neseniai metastazavusio ERα teigiamo krūties vėžio klinikinio gydymo tyrimai padarė didelę naują pažangą. Ilinojaus universiteto Urbana-Champaign mokslininkų grupė paskelbė naują mokslo vertimo medicinos tyrimą. Estrogenų receptorių surišimas, siekiant pagerinti a-UPR signalizacijos kelią vėžio ląstelėse, taip užtikrinant, kad priešvėžiniai vaistai yra labiau linkę žudyti vėžines ląsteles. Šis vaistas gali ne tik greitai pašalinti 95%-100% vėžio ląstelių, bet ir užkirsti kelią vėžio ląstelėms vystytis atsparumui vaistams ir slopina vėžio pasikartojimą.

Visų pirma, šiame tyrime buvo atliktas ErSO in vitro bandymas. Tyrimo rezultatai rodo, kad ErSO gali aktyvuoti tikėtiną atsiskleidžiantį baltymų atsaką (a-UPR) in vitro ir sukelti greitą ir selektyvią ERα teigiamų krūties vėžio ląstelių nekrozę.

Vėliau mokslininkai atliko in vivo eksperimentus su ErSO keliuose ikiklinikiniuose ortotopiniuose ir metastazavusiuose pelių modeliuose, kuriuose yra skirtingų žmogaus krūties vėžio ląstelių linijų ksenografų arba paciento gautų krūties navikų. Bandymų rezultatai rodo, kad ErSO turi didelį poveikį dideliems navikams (~ 300- 400mm3). ErSO skiriamas vieną kartą per parą (per burną, 40mg/kg, 21 dieną). Naviko mažinimo greitis visais atvejais viršija 90%, o 6 pelės Keturios iš jų neturėjo aptinkamų navikų. Kintamų dozių tyrimai parodė, kad erso kartą per savaitę į veną arba per burną, esant didžiausiai dozei, navikas visiškai regresavo.

Mokslininkai taip pat išbandė ErSO gebėjimą sukelti mutantinių ERα navikų regresiją. Jie naudojo liuciferazę, kad perkrėstų T47D ir MCF-7 krūties vėžio ląsteles, kurių sudėtyje yra Y537S arba D538G mutacijų pelėms, ir padalijo peles į TYS- , TDG-, MYS- ir MDG - keturis modelius. Po 7-14 dienų tyrimų išsamūs keturių navikų ksenografto pelių modelių duomenys parodė, kad 38 iš 39 navikų regresavo iki daugiau nei 95%, o 18 iš jų regresavo iki neaptinkamo lygio.

Be to, mokslininkai įvertino, ar ErSO sukėlė ilgalaikį atsaką TYS pelės modelyje. Tyrimo rezultatai parodė, kad per 6 mėnesius po ErSO gydymo nutraukimo nė viena iš pelių neturėjo naviko pasikartojimo. Pelėms gavus neoptimalią ErSO dozę, navikai parodė beveik visišką regresiją, o ataugę navikai vis dar buvo visiškai jautrūs antrajam ErSO gydymo ciklui. 16 iš 17 pasikartojančių navikų išsprendė daugiau nei 95%. Vienuolika išblėso būti neaptinkamas.

Norėdami įvertinti ErSO veiksmingumą nevienalytiškiems, mutantiškiems ERα žmogaus krūties navikams, mokslininkai naudojo nuo hormonų nepriklausomą PDX modelį, vadinamą ST941/HI. PDX modelis turi ERαY537S mutaciją ir yra mažai išreiškiantis ERα teigiamas navikas. Po 14 dienų geriamojo ErSO gydymo, ST941/HI navikai visi išspręsti, ir 6 iš 10 pelių nebuvo aptikti naviko pasikartojimo net 30 dienų po gydymo nutraukimo.

Kadangi navikai, išplitę į kitas kūno dalis, yra atsakingi už daugumos krūties vėžiu sergančių pacientų mirtį, šis tyrimas taip pat ištyrė ErSO gebėjimą išnaikinti navikus pagrindinėse metastazavusiose vietose. Mokslininkai pastebėjo pelę su didelėmis plaučių metastazėmis, kurias sukelia uodegos venų injekcija, geriamuoju ErSO kiekvieną dieną, 7 dienų gydymu, pelių navikas visiškai nuslūgo ir po 4 mėnesių nepasikartojo. Tuo pačiu metu ErSO gydymas taip pat visiškai išsprendė didelius kaulų ir kaukolės metastazavusius dviejų uodegos venų švirkščiamų ksenografinių pelių navikus. Tai rodo, kad ErSO terapija gali labai sumažinti metastazavusio vėžio naštą.

Naujas mažos molekulės narkotikų ErSO šiame tyrime gali ne tik sukelti naviko regresiją, užkirsti kelią vėžio pasikartojimo ir metastazių, bet ir slopina naviko atsparumo vaistams atsiradimą. Šiame tyrime daugiau nei 100 erSO gydytų pelių mokslininkai nepastebėjo ErSO atsparių navikų. Net jei yra pasikartojimas, pasikartojantis navikas vis dar yra visiškai jautrus ErSO atsitraukimui. Palyginti su inhibitorių priešvėžiniais gydymo būdais, ErSO mažos molekulės gali sukelti krūties naviko regresiją per daug aktyvuojant naviko ląstelių apsaugos kelius, kuriuos galima apibūdinti kaip visiškai naują kovos su vėžiu strategiją, kuri suteiks naują vėžio gydymo mokslinių tyrimų perspektyvą su žinomais tikslais. .