Chiralinių 1,4-diazepanų struktūrinių modulių konstravimo progresas fermentiniu intramolekuliniu asimetriniu redukciniu aminizavimu

Nemiga yra dažnas miego sutrikimas, dažnai pasitaikantis populiacijoje. Suvorexanas yra naujo tipo migdomieji. Tai buvo pirmasis oreksino receptorių antagonistas, kurį 2014 m. Patvirtino JAV FDA ir kuris skirtas gydyti sunkumus užmigti ar palaikyti miegą. Tačiau vis dar sudėtinga efektyviai susintetinti chiralinį 1,4-Diazepano žiedą, kuris yra pagrindinis Suvoresseno struktūrinis vienetas.

Kinijos mokslų akademijos Tianjino pramoninės biotechnologijos instituto tyrėjų vadovaujama biokatalizės ir žaliosios chemijos inžinerijos komanda sekė imino reduktazės panaudojimą katalizuodama asimetrinį α, β-nesočiųjų iminų redukciją sintetinti pagrindinius tarpinius produktus. morfinano (Adv Synth. Catal. 2019, 361, 556-561), imino reduktazė katalizavo intramolekulinę asimetrinę redukcinę amiinaciją, kad būtų galima sukurti chiralinius 1,4-Diazepano junginius.

Tyrimo metu nustatyta, kad abu fermentai pasižymėjo papildomu stereoselektyvumu tikrindami imino reduktazės biblioteką, o abu (R) - arba (S) -konfigūracijos produktų enantiomerinis perteklius buvo didesnis nei 99%. (R) -selektyvioji imino reduktazė, iš kurios gaminamas tarpinis Suvorexan, buvo modifikuota, norint gauti mutantą, kurio katalizinis efektyvumas padidėjo 61 kartą, o du stereoselektyvūs papildomi fermentai buvo naudojami sintezuoti įvairių konstrukcinių ypatybių aibę - chiralinius 1,4-Diazepano junginius. pateikti naują struktūrinį modulį naujų vaistų kūrimui. Tyrimas atskleidė pagrindinius mutantinių fermentų katalizinio aktyvumo pagerinimo veiksnius, apskaičiuojant tankio funkcijos ir molekulinės dinamikos skaičiavimus, ir išplėtė fermentų modifikavimo idėją.

Tyrimą remia pagrindiniai nacionaliniai tyrimų ir plėtros projektai, susiję Kinijos mokslų akademijos projektai ir Tianjino mokslo ir technologijų plano projektai. Neseniai buvo paskelbti svarbūs tyrimų rezultatai apie ACS katalizę. Doktorantas Xu Zefei ir docentas Yao Peiyuan iš Tianjino technologijos instituto yra pirmieji šio straipsnio autoriai.

Popierinės nuorodos ：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.0c02400