Mokslininkai sukūrė naujos kartos BCR-ABL kinazės inhibitorius, kurie įveikia imatinibo atsparumą

Liu Qingsong, Kinijos mokslų akademijos Sveikatos ir medicinos technologijų instituto, Hefei tyrimų instituto mokslininkas, padarė naują pažangą gydant lėtinę mielogeninę leukemiją (LML) ir sukūrė naujos kartos BRC-ABL kinazės inhibitorių, kuris gali įveikti daugybines imatinibo CHMFL-48 atsparumo mutacijas, susiję tyrimų rezultatai buvo paskelbti internete Europos farmakologijos žurnale.

Lėtinė mielogeninė leukemija yra piktybinis kaulų čiulpų kraujodaros kamieninių ląstelių navikas, kuris sudaro apie 15% naujų leukemijų suaugusiems. BCR-ABL sintezės genas yra pagrindinis veiksnys, lemiantis LML, todėl jis buvo plačiai ištirtas kaip narkotikų taikinys. Kaip pirmasis BCR- ABL inhibitorius, patvirtintas prekybai, imatinibas buvo sėkmingai naudojamas pirmosios eilės LML gydymui. Tačiau tyrimai parodė, kad ilgai vartojant vaistus, neišvengiama, kad dėl tikslo klinikoje bus antrą kartą. Atsparumas vaistams, kurį sukelia mutacijos. Nors antros eilės vaistai, tokie kaip dasatinibas, gali įveikti kai kurias atsparumo mutacijas, jie negali įveikti T315I mutacijos BCR-ABL vartininkas. Nors trečios eilės vaistas panatinibas gali įveikti T315I mutaciją, jis padidina venų tromboembolijos, arterinės hipertenzijos ir sunkios arterijų sąkandžio riziką, apribodamas jo klinikinį taikymą. Todėl BCR- ABL inhibitoriaus, kuris gali įveikti daugybines imatinibo atsparumo mutacijas ir turi gerą saugumą, vystymasis turi svarbią klinikinę vertę.

Mokslininkai naudojo kompiuterinį vaistų dizainą ir sukūrė labai aktyvią mažą molekulę CHMFL-48 per struktūros optimizavimą. Baltymų ir ląstelių lygio tyrimai parodė, kad CHMFL- 48 gali veiksmingai slopinti laukinio tipo BCR- ABL (wt) kinazę ir keletą imatinibo atsparių mutacijų, įskaitant T315I, F317L, E255K, Y253F ir M351T. Nustatant BCR-ABL laukinio tipo ir BCR-ABL mutantinių ląstelių signalizacijos kelius, buvo nustatyta, kad CHMFL-48 gali žymiai slopinti BCR-ABL ir jo tolesnio signalizavimo kelių, pvz., STAT5 ir CRKL, autofosforaciją; ir blokuoti ląstelių ciklą G0-G1 fazėje sukelia ląstelių apoptozę. In vivo farmakodinaminiai eksperimentai rodo, kad CHMFL-48 gali žymiai slopinti pelės poodinių persodintų navikų, kuriuos sudaro K562 ląstelės, augimą 25 mg/kg per parą, o naviko slopinimo greitis (TGI) gali siekti 100%. Pelės modelis pastatytas p210-T315I BaF3 ląstelių taip pat parodė gerą priešvėžinį poveikį. Esant 100 mg/kg per parą dozei, naviko slopinimo greitis gali siekti 48%.