Sanofi Pompe liga Antrosios kartos fermentų pakaitinė terapija Avalglucosidase Alfa galva į galvą III fazės klinikinė sėkmė!

Sanofi neseniai paskelbė teigiamus rezultatus iš galvos į galvą III fazės COMET tyrimo dėl fermentų pakaitinės terapijos (ERT) avalgliukozidazės alfa (neoGAA). Duomenys parodė, kad vaistas parodė kliniškai reikšmingą pagrindinių apraiškų vėlyvosios pradžios Pompe ligos (LOPD) (sutrikusi kvėpavimas ir sumažėjęs mobilumas). Tyrimas taip pat pasiekė pagrindinę vertinamąją baigtį: LOPD sergantiems pacientams alfa avalgliukozidazė, gerinant kvėpavimo funkciją, buvo ne prastesnės, palyginti su standartiniu vaistu Lumizyme (algliukozidazė alfa, alfa gliukozidazė). Šie duomenys sudarys pagrindą numatomam visuotiniam reguliavimo dokumentų pateikimui šių metų antroje pusėje. Anksčiau JAV FDA suteikė avalgliukozidazės alfa proveržio narkotikų kvalifikacijai (BTD) ir pagreitintai kvalifikacijai (STD) Pompe ligos gydymui.

COMET yra atsitiktinių imčių, dvigubai aklas, galva į galvą III fazės tyrimas, kuriame dalyvavo 100 vaikų ir suaugusiųjų, sergančių LOPD, kurie anksčiau nebuvo gydyti 56 centrai 20 šalių. Tyrimo metu šie pacientai atsitiktinių imčių būdu buvo suskirstyti į dvi grupes ir 49 savaites kas 2 savaites buvo infuzuoti į veną po 20 mg/kg avalgliukozidazės alfa arba 20 mg/kg alfa gliukozidazės (standartinė priežiūra). Po 49 savaičių pacientams, kuriems taikoma standartinė priežiūra, gydymas 20 mg/kg avalgliukozidazė alfa buvo pradėtas taikyti atvirame tyrime. Pagrindinė tyrimo vertinamoji baigtis buvo: priverstinio gyvybinio pajėgumo (FGP) procentinė dalis, prognozuojama vertikalioje padėtyje, siekiant įvertinti kvėpavimo raumenų funkcijos pokyčius.

Duomenys rodo, kad, palyginti su standartiniais vaistais (95% PI, -0,13/4,99), FGVT procentinė dalis, kurią prognozuoja pacientai, vartojantys alfa avalgliukozidazės, padidėjo 2,4 procentinio punkto, o skaitinis kvėpavimo funkcijos pagerėjimas viršijo tyrimo modelio ne prastesnį veiksmingumą. indeksą (p =0,0074).

Pagrindinė vertinamoji baigtis taip pat buvo vertinamas pranašumas, rodantis, kad alfa avalgliukozidazės pranašumas nebuvo statistiškai reikšmingas (p = 0, 0626). Todėl, atsižvelgiant į hierarchinę mokslinių tyrimų programos sistemą, nėra oficialaus statistinio bandymo visoms antrinėms vertinamoms baigtims.

Pagrindinė antrinė vertinamoji baigtis šiame tyrime buvo 6 minučių pėsčiomis atliktas tyrimas (6 MWT), siekiant įvertinti mobilumą. Pacientų, gydytų alfa avalgliukozidazė, atstumas buvo 30 metrų didesnis nei pacientų, kurie vartojo standartinius vaistus (95% PI: 1,33-58,69). Kitos antrinės vertinamosios baigtys įvertino kvėpavimo takų raumenų jėgą, motorinę funkciją ir gyvenimo kokybę.

Be to, iš anksto nustatyta preliminarioje analizėje buvo įvertintas prognozuojamas FGLP procentas ir 6 MWT pacientams, kurie atviro tyrimo metu 49 savaitę pradėjo gydymą avalgliukozidazė alfa 49 savaitę. Dėl nuoseklios įtraukimo į tyrimą pradiniu analizės laikotarpiu: 97 savaitės 20 iš 49 konvertuojančių pacientų turėjo prognozuojamų FGP procentų duomenų, o 21 paciento – 6 MWT duomenis. Tarp šių konvertuojaių pacientų avalgliukozidazės alfa FGTIzė FGLPŽos (95% PI: -1,95/2,25) pagerėjo 0,15 balo ir 6MWT (95% PI: -3,87/50,51) 23,32 metro.

Avalgliukozidazės alfa saugumas yra panašus į standartinių vaistų. 49 savaičių dvigubai koduoto laikotarpio metu 44 pacientams, sergantiems alfa avalgliukozidazė, ir 45 pacientams standartinėje gydymo grupėje pasireiškė nepageidaujamų reiškinių (AA). Alfa avalgliukozidazės grupėje buvo 6 sunkūs nepageidaujami reiškiniai, o standartinėje gydymo grupėje – 7. Alfa avalidazės grupėje (8 pacientai, įskaitant 1 galimą su gydymu susijusią SAE) sergančių pacientų buvo mažiau nei standartinėje priežiūros grupėje (12 pacientų, įskaitant 3 galimas su gydymu susijusias SAE).

Standartinėje priežiūros grupėje 4 pacientams pasireiškė nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių buvo nutrauktas tyrimas, o 1 pacientas mirė nuo ūminio miokardo infarkto (nesusijusio su gydymu) nepageidaujamo reiškinio. Alfa avalgliukozidazės grupėje nė vienas pacientas nenutraukė ar mirė. Avalgliukozės alfa grupė (25,5 %) buvo bent viena su infuzija susijusi reakcija, apibrėžta protokole nei standartinė slaugos grupė (32,7 %). Imunogeniškumo duomenys šiuo metu analizuojami ir bus paskelbti būsimoje medicinos konferencijoje.

Dr Jordi Diaz-Manera, profesorius nervų ir raumenų ligų, Vertimo medicina ir genetika, John Walton Raumenų distrofija tyrimų centras, Niukaslio universitetas, Jungtinė Karalystė, sakė: "Pompėjos liga palaipsniui blogės raumenis ir padaryti žmones silpnas. Svarbu tai, kad potencialas Naujas gydymo režimas leis pacientams kliniškai reikšmingai pagerinti kelis kvėpavimo ir motorinės funkcijos matavimus. III fazės COMET tyrimo rezultatai yra labai padrąsinti, ir vis daugiau ir daugiau klinikinių įrodymų, kad avalgliukozidazė alfa yra galimybė suteikti naujų gydymo galimybių sprendžiant būdingus šios ligos simptomus."

John Reed, MD, Sanofi pasaulio vadovas mokslinių tyrimų ir plėtros, sakė: "Mes džiaugiamės, kad avalgliukozidazės alfa parodė kliniškai reikšmingai pagerinti kvėpavimo funkciją ir veiklą, matuojamas pagal pripažintus standartinius prognozinius rodiklius Pompe liga. Šie rezultatai patvirtina mūsų siekį naudoti avalgliukozidazės alfa kaip naują pompe ligos priežiūros standartą."

Pompėjos kelias (Vaizdo šaltinis: foodnhealth.org)

Pompe liga sukelia genetinių defektų ar disfunkcija lizosomų fermento rūgšties alfa-gliukozidazės (GAA), todėl glikogeno kaupimasis raumenyse (įskaitant proksimalinius raumenis ir diafragmą), kuris galiausiai sukelia laipsnišką ir negrįžtamą raumenų pažeidimą. Ši reta liga pasireiškia maždaug 50.000 žmonių visame pasaulyje, ir gali pasireikšti bet kokio amžiaus nuo kūdikių iki vėlyvo pilnametystės. Pompėjos liga paprastai klasifikuojama kaip vėlyva Pompe liga (LOPD) arba kūdikių Pompe liga (Akispūdis). Pacientai, sergantys LOPD paprastai atsiranda nuo pirmųjų gyvenimo metų iki vėlyvo pilnametystės. Būdingi LOPD simptomai yra sutrikusi kvėpavimo funkcija ir skeleto raumenų silpnumas, dažnai sukeliantis fizinį pajėgumą. Pacientams paprastai reikia vežimėlio padėti judėti, arba jiems gali prireikti mechaninės ventiliacijos padėti kvėpuoti. Kvėpavimo nepakankamumas yra dažniausia pompe liga sergančių pacientų mirties priežastis. Kai Pompe liga klasifikuojama kaip AKISP, simptomai pradeda atsirasti iki vieno amžiaus. Be skeleto raumenų silpnumo, širdies funkcija taip pat paprastai veikia.

Pompėjos pakaitinės fermentų terapijos (ERT) tikslas – fermentus (GAA) įvesti į raumenų ląstelių lizosomas, kad būtų pakeistas trūkstamas GAA arba jo trūksta. GAA yra fermentas, būtinas glikogeno kaupimuisi raumenyse išvengti. Avalogliukozidazė alfa yra Pompe liga ERT kuriama, kuria siekiama pagerinti fermentų pristatymą į raumenų ląsteles, ypač į skeleto raumenis. Palyginti su standartiniu vaistu algliukozidaze alfa (alfa aglucosidazee), manozės-6-fosfato (M6P) kiekis avalogliukozidazės alfa padidėja maždaug 15 kartų, tikslas yra padėti padidinti ląstelių fermentų absorbciją ir glikogeno absorbciją tiksliniuose audiniuose Skaidrus. Šio skirtumo klinikinė reikšmė nebuvo patvirtinta.

Lumizyme (gliukozidazė alfa) yra pirmosios kartos ERT, kurią sukūrė Sanofi ir yra patvirtinta Pompe ligai gydyti. avalogliukozidazės alfa yra antros kartos gliukozidazės alfa (algliukozidazės alfa) ERT, specialiai sukurta siekiant pagerinti receptorių orientaciją ir fermentų absorbciją, siekiant padidinti glikogeno klirensą didesniu afinitetu M6P receptoriams raumenų ląstelėse Ir pagerinti klinikinį gliukozidazės α veiksmingumą. Ikiklinikinių tyrimų metu alfa avalogliukozidazė parodė maždaug 5 kartus didesnę agliukozidazės α veiksmingumą mažinant audinių glikogeną. Pompės ligos pelių modelyje avalogliukozidazė alfa panašiai sumažino substrato kiekį, skiriant penktąją alfa agliukozidazės dozę.