Amgen Sotorasib turi stiprų veiksmingumą gydant KRAS G12C mutantinį plaučių vėžį (NSCLC)

Amgen neseniai paskelbė apie CodeBreaK 100 klinikinių tyrimų etapas 2 nesusodinių ląstelių plaučių vėžio (NSCLC) kohortos rezultatus 21-oji Pasaulinė plaučių vėžio konferencija (WCLC) internetinėje konferencijoje surengė Tarptautinė plaučių vėžio tyrimo asociacija. Iš viso šioje kohortoje dalyvavo 126 pacientai, sergantys pažengusia NSCLC su KRAS G12C mutacija. Prieš tyrimą 81% pacientų progresavo po platinos chemoterapijos ir PD- 1/L1 imunoterapijos, o likę pacientai progresavo po vieno iš gydymo būdų. Šio tyrimo metu pacientai sotorasibą išgerė per burną – 960 mg vieną kartą per parą.

Sotorasibas yra KRASG12C inhibitorius, kuris šiuo metu peržiūrimas Jungtinėse Amerikos Valstijose ir Europoje anksčiau gydytiems suaugusiems pacientams, sergantiems KRAS G12C mutacija, lokaliai pažengusiu arba metastazavusiu NSCLC. Šiame posėdyje paskelbti rezultatai yra gauti iš pirmojo užbaigto 2 fazės KRASG12C inhibitorių tyrimo gydant NSCLC, o stebėjimo laiko mediana yra daugiau nei vieneri metai (duomenų nutraukimo data yra 2020 m. gruodžio 1 d., stebėjimo trukmės mediana – 12,2 mėnesio).

Duomenys rodo, kad pažengusiems NSCLC sergantiems pacientams, sergantiems KRAS G12C mutacija, kuriems anksčiau buvo taikyta chemoterapija ir (arba) PD-1/PD-L1 imunoterapija pažangiosios NSCLC gydymui, sotorazibas rodo ilgalaikį priešlėkšinį aktyvumą ir teigiamą naudą. Rizikos charakteristikos: patvirtintas tikslas Atsako dažnis (ORR) buvo 37,1%, ligos kontrolės lygis (DCR) – 80,6%, atsako trukmės mediana (DOR) – 10 mėnesių.

Verta paminėti, kad sotorazibas yra pirmasis KRASG12C inhibitorius, parodantis išgyvenamumą be progresavimo (PFS mediana: 6, 8 mėnesio) 2 fazės tyrime, kuris yra panašus į KRAS G12C mutaciją pacientams, sergantiems pažengusiu NSCLC, kurie anksčiau buvo gydomi Ankstyvosios I fazės rezultatai buvo nuoseklūs.

Po sotorasibo gydymo daugiau kaip 80% pacientų pasiekė ligų kontrolę, įskaitant 3 visiškos remisijos atvejus ir 43 dalinės remisijos atvejus. Visų remisijos pacientų geriausio naviko mažinimo rodiklio mediana (n=46) buvo 60%. Laiko nuo gydymo pradžios iki objektyvios remisijos mediana buvo 1,4 mėnesio.

Tiriamosios analizės metu skatinti naviko atsaką į sotorazibą buvo pastebėta keletas biologinių žymenų pogrupių, įskaitant pacientus, kurių PD- L1 raiška yra neigiama arba maža, ir pacientus, sergančius STK11 mutacijomis. Ši ko-mutacija yra susijusi su prasta prognozė NSCLC pacientams, kuriems yra kontrolinio taško inhibitoriai ir chemoterapija.

Sotorasibas turi gerą naudos rizikos profilį, o dauguma su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (TRAE) yra lengvi arba vidutinio sunkumo (1 arba 2 laipsnio) ir su gydymu susijusių mirčių nėra. Dvidešimt penki pacientai (19,8 %) išsivystė 3 laipsnio TRAE ir tik 1 pacientas (0,8 %) išsivystė 4 laipsnio TRAE. Dažniausiai TRAE (bet kurios rūšies) buvo viduriavimas (31, 0%), pykinimas (19, 0%), padidėjusi alanino aminotransferaferainė (15, 1%) ir padidėjusi aspartato aminotransferaazė (15, 1%). TRAE tik 7,1% pacientų nutraukti gydymą.

Dr David M. Reese, vykdantysis viceprezidentas Amgen R & D, sakė: "Pacientai su pažangių NSCLC, kurie nepavyko pirmos eilutės gydymas susiduria su labai blogų rezultatų pagal ribotas gydymo galimybes. Amgenas stengiasi pakeisti šią situaciją. KRA yra tikslas. Po 40 metų trukusio mokslininkų ir mokslininkų tyrinėjimo pasaulyje labai džiaugiamės, kad sotorasibas sėkmingai pademonstravo greitą, išsamų ir ilgalaikį atsaką šiame rekordiškai svarbioje 2 fazės registracijos studijoje. Didžiuojamės, kad sotorasibas gali tapti pirmąja šiems pacientams patvirtinta tiksline terapija."

Nesusodinių ląstelių plaučių vėžys (NSCLC) yra labiausiai paplitęs plaučių vėžio tipas, sudarantis 80%-85% visų plaučių vėžio atvejų, ir dauguma pacientų (66%) pirminės diagnozės metu turi pažengusią arba metastazavusią ligą. KRAS G12C yra viena iš labiausiai paplitusių vairuotojo mutacijų NSCLC. Apie 13% NSCLC pacientų yra KRAS G12C mutacijos. Pacientams, sergantiems KRAS G12C mutantas NSCLC, kurie nepavyko pirmos linijos gydymo, antros linijos gydymo galimybės yra labai ribotas, ir yra labai didelis nepatenkintas medicinos poreikius. Antros linijos KRAS G12C mutantui NSCLC sergantiems pacientams dabartinis gydymas nėra veiksmingas, remisijos dažnis yra 9-18%, o išgyvenamumo be progresavimo mediana (PFS) - tik apie 4 mėnesius. Šiuo metu nėra patvirtintos KRAS G12C tikslinės terapijos.

Sotorasibas yra pirmasis KRAS G12C inhibitorius, patenka į klinikinį vystymąsi. Dabar vaistas gali būti pirmasis tikslinis gydymas, patvirtintas pažangių NSCLC pacientų, sergančių KRAS G12C mutacijomis, gydymui.

Remdamasis NSCLC pacientų kohortos CodeBreaK 100 tyrimo rezultatais, Amgen 2020 m. gruodžio mėn. Nuo to laiko bendrovė paeiliui pateikė paraiškas sąrašui Australijoje, Brazilijoje, Kanadoje ir Jungtinėje Karalystėje. Šiuo metu bendrovė bendradarbiauja su pasaulinėmis reguliavimo agentūromis, kad kuo greičiau pacientams būtų atneštas sotorasibas. 2020 m. gruodį JAV FDA taip pat suteikė sotorasibo proveržio narkotikų pavadinimą (BTD).

Šiuo metu Amgen atlieka 3 pasaulinio etapo atsitiktinių imčių, pozityviai kontroliuojamą tyrimą (CodeBreaK 200), palygindamas sotorasibą su docetakselio chemoterapija pacientams, sergantiems KRAS G12C mutantu NSCLC.

Sotorasib (AMG510) cheminė struktūra (paveikslėlio šaltinis: selleck.cn)

KRAS yra vienas iš pirmųjų atrastų onkogenų. Jo mutacijos yra maždaug ketvirtadalyje žmogaus navikų. Tai vienas iš aiškiausių tikslų onkologijos vaistų kūrimo srityje. Deja, nepaisant perspektyvių perspektyvų, KRAS jau seniai beveik negali užkariauti. Taip yra todėl, kad baltymas yra be bruožų, beveik sferinė struktūra be akivaizdžių įrišimo vietų, ir sunku sintezuoti tikslinę įrišimo svetainę. Ir slopina aktyvų junginį. Šiuo metu KRAS tapo "ne narkotikų" tikslo onkologijos narkotikų mokslinių tyrimų ir plėtros srityje sinonimu.

Sotorasibas (AMG 510) yra vienas iš pirmųjų mažų molekulių inhibitorių, kurie sėkmingai nukreipti KRAS ir pateko į žmogaus klinikinį vystymąsi. Jis gali būti nukreiptas į KRAS baltymą, kuris turi G12C mutaciją. Sotorasibas konkrečiai ir negrįžtamai slopina jo proproliferacijos veiklą, užrakindamas G12C mutanto KRAS baltymą neaktyvioje BVP surišimo būsenoje.

Plėtodamas sotorasibą, Amgenas ėmėsi vieno iš sunkiausių iššūkių vėžio tyrimuose per pastaruosius 40 metų. Sotorasibas yra pirmasis KRASG12C inhibitorius, patenkantis į kliniką. Šiuo metu CodeBreaK, plačiausias klinikinis projektas, tiriamas 10 vaistų derinių penkiuose pasaulio žemynuose. Per kiek daugiau nei 2 metus CodeBreaK projektas taip pat sukūrė giliausią ir didžiausią iki šiol klinikinių duomenų rinkinį ir ištyrė daugiau nei 700 pacientų, sergančių 13 navikų tipų.