AstraZeneca/Mersk naujasis burnos kinazės inhibitorius Koselugo gavo sąlyginį ES patvirtinimą!

AstraZeneca ir Merck & Co neseniai paskelbė, kad jos tikslinės priešvėžinių narkotikų, Koselugo (selumetinibas), gavo sąlyginį Europos Komisijos (EK) pritarimą. Šis vaistas yra naujo tipo burnos kinazės inhibitorius, skirtas vartoti 3 metus ir vyresniems kaip 1 pediatriniams pacientams, sergantiems neurofibromatoze (NF1), gydyti simptomines, nepakartojamas plexiform neurofibromas (PN). Šis patvirtinimas daro Koselugo pirmuoju vaistu NF1 gydymui Europoje. Iki šio patvirtinimo operacija buvo vienintelė gydymo galimybė gydant NF1 sergančių vaikų PN ES. Šis patvirtinimas yra svarbus žingsnis į priekį sprendžiant sekinančio šių navikų poveikio problemą.

NF1 yra sekinanti genetinė nervų sistemos liga, kai bendras sergamumas vienu atveju yra 3000 žmonių. 30-50% NF1 pacientų navikas atsiranda nervų apaukle (plexiform neurofibroma [PN1]), kuris gali sukelti klinikines problemas, tokias kaip: subjaurojimas, kvėpavimo takų disfunkcija, regėjimo sutrikimas, šlapimo pūslės / žarnyno disfunkcija .

2020 m. balandį JAV FDA patvirtino Koselugo su NF1 susijusių simptominių, neveikiančių plexiform neurofibromų (PN) gydymui vaikams, sergantiems NF1 ≥2 metų. Verta paminėti, kad Koselugo yra pirmasis vaistas, patvirtintas JAV FDA NF1 gydymui. Anksčiau Koselugo buvo suteiktas retųjų vaistų paskyrimas (ODD) ir proveržio narkotikų paskyrimas (BTD) NF1 gydymui. Koselugo yra kinazės inhibitorius, o tai reiškia, kad jis gali veikti per pagrindinius fermentus, kad būtų išvengta naviko ląstelių augimo.

Šis patvirtinimas grindžiamas II fazės SPRINT Stratum 1 bandymo rezultatais. Tai tyrimas, kurį remia Nacionalinio vėžio instituto (NCI) vėžio gydymo vertinimo projektas (CTEP). Atitinkami rezultatai paskelbti populiariausiame tarptautiniame medicinos žurnale "New England Journal of Medicine" (NEJM), žr.:selumetinibasvaikams su neveikiaa Plexiform.

SPRINT Stratum 1 tyrime dalyvavo 50 vaikų (amžiaus mediana 10, 2 metų, intervalas: 3, 5- 17, 4), šiems vaikams buvo NF1 ir neveikiantis PN (apibrėžiamas kaip neišsamus rezekcija, tačiau nekeltų rimto pavojaus pacientui PN). Dažniausi su neurofibromomis susiję simptomai yra subjaurojimas (44 atvejai), motorinė disfunkcija (33 atvejai) ir skausmas (26 atvejai). Tyrimo metu pacientai du kartus per parą vartojo 25 mg/ m2 (patvirtintą rekomenduojamą Koselugo dozę), kol būklė pablogėjo arba pasireiškė nepriimtinos nepageidaujamos reakcijos. Tyrimo metu buvo reguliariai vertinami paciento naviko tūrio pokyčiai ir su naviku susiję ligos simptomai, buvo nustatytas bendras atsako dažnis (ORR), kuris buvo apibrėžtas kaip visiškas arba dalinis atsakas, patvirtintas MRT per 3-6 mėnesius (PN naviko apimties sumažėjimas ≥ 20%) pacientų dalis.

Duomenys rodo, kad Koselugo (žodžiu, du kartus per parą) monoterapija turi didelę klinikinę naudą pacientams: ji gali nuolat mažinti naviko dydį, malšinti skausmą, pagerinti kasdienę funkciją ir bendrą su sveikata susijusią gyvenimo kokybę. Šio tyrimo metu objektyvus Koselugo gydymo atsako dažnis (ORR) buvo 66%, o 33 iš 50 pacientų patvirtino dalinį atsaką. ORR reiškia pacientų, kuriems yra visiška remisija (PN išnykimas) arba dalinė remisija (PR, naviko tūrio sumažėjimas bent 20%), procentinę dalį.

Veiksmingumo ir saugumo duomenys, gauti ilgiau tęsiant SPRINT Stratum 1 tyrimą, yra viena iš sąlyginio ES Koselugo patvirtinimo sąlygų.

Koselugo veikliosios farmacinės medžiagos selumetinibo molekulinė struktūra

NF1 yra reta liga, kuri yra sekinanti, progresuojanti ir dažnai subjaurojanti. Ši liga paprastai prasideda anksti gyvenime ir sukelia mutacijų ar defektų konkrečių genų. NF1 paprastai diagnozuojama ankstyvoje vaikystėje. NF1 yra maždaug vienas iš 3000 kūdikių, kuriems būdingi odos spalvos pokyčiai (pigmentacija), nervų ir kaulų pažeidimai ir rizika susirgti gerybiniais ir piktybiniais navikais per visą gyvenimą. 30% - 50% pacientų, sergančių NF1, turi vieną ar daugiau plexiform neurofibromų (PN). Pagrindinis gydymas PN yra chirurginė rezekcija. Deja, dėl šių navikų vietos ar tūrio daugelis pacientų netinka operacijai. Be to, NP paprastai kartojasi po optimalios chirurginės rezekcijos, todėl yra svarbi nepatenkintų medicininių poreikių sritis.

Koselugo veiklioji farmacinė medžiaga yraselumetinibas, kuris yra geriamasis, stiprus ir selektyvus MEK1/2 kinazės inhibitorius. NF1 genas koduoja neurofibrominą (neurofibrominą), kuris neigiamai reguliuoja RAS / MAPK kelią ir padeda kontroliuoti ląstelių augimą, diferenciaciją ir išlikimą. NF1 geno mutacijos gali sukelti RAS/RAF/MEK/ERK signalizacijos kelio disreguliaciją, dėl kurios ląstelės gali augti, skirstytis ir daugintis nekontroliuojamai ir gali sukelti naviko augimą. Selumetinibas gali slopinti naviko augimą slopindamas MEK fermentą šiame kelyje. Šiuo metu selumetinibas yra vertinamas kaip vieno agento terapija ir kartu su kitais gydymo būdais gydyti kelių tipų navikų klinikinių tyrimų metu.

selumetinibasatrado Array BioPharma, o AstraZeneca 2003 m. leido visame pasaulyje išimtines teises į junginį. 2018 m. liepą "AstraZeneca" ir "Merck" pasiekė onkologinį strateginį bendradarbiavimą, kad kartu plėtotų ir komercializuotų selumetinibą ir PARP inhibitorių Lynparza pasauliniu mastu. Šiuo metu abi šalys atlieka I/II fazės klinikinius tyrimus SPRINT, kad ištirtų galimą selumetinibo naudą vaikams, sergantiems neveikianti NF1 susijusia plexiform neurofibroma (PN). Koselugo klinikinius tyrimus su suaugusiais NF1-PN pacientais ir amžiui tinkamą preparato tyrimą vaikams planuojama pradėti šiais metais.