Netrukus bus patvirtintas „Bluebird Bio Skysona“: pirmoji genų terapija smegenų antinksčių leukodistrofijai (CALD) gydyti!

„Bluebird Bio“ neseniai paskelbė, kad Europos vaistų agentūros (EMA) Žmonėms skirtų vaistų komitetas (CHMP) pateikė teigiamą peržiūros nuomonę, rekomenduodamas patvirtinti „Skysona“ (elivaldogene autotemcel, Lenti-D), kuri yra vienkartinė lytinių genų terapija vartojamas jaunesniems nei 18 metų pacientams, sergantiems ABCD1 geno mutacijomis, neturintiems HLA atitiktų brolių ir seserų kraujodaros kamieninių ląstelių (HSC) donorų, ir ankstyvosios smegenų adrenoleukodistrofijos (CALD). 2018 m. Liepos mėn. EMA suteikė „Skysona“' Priority Drug Qualification (PRIME) CALD gydymui ir anksčiau suteikė retųjų vaistų kvalifikaciją (ODD).

Dabar CHMP nuomonės bus pateiktos peržiūrėti Europos Komisijai (EK), kuri paprastai priima galutinį sprendimą per artimiausius 2 mėnesius. Jei jis bus patvirtintas, „Skysona“ taps pirmąja ir vienintele CALD genų terapija. CALD yra reta neurodegeneracinė liga, pasireiškianti vaikystėje, kuri gali sukelti progresuojantį ir negrįžtamą neurologinį praradimą ir mirtį.

„Bluebird Bio“ vyriausiasis medicinos pareigūnas Richardas Colvinas sakė:&";„ Skysona [GG #39 ") gydymo tikslas yra stabilizuoti ligos progresavimą vaikams, sergantiems CALD be atitinkamo brolio ir sesers HSC donoro, kad būtų išvengta tolesnio neurologinio nuosmukio ir pagerinti šių jaunų pacientų išgyvenamumą. Ši teigiama CHMP nuomonė yra pirmoji reguliavimo patvirtinimo rekomendacija bet kuriai CALD genų terapijai, priartindama mus prie to, kad į rinką būtų pristatytas vienkartinis ilgalaikis gydymas, galintis stabilizuoti neurologines ligas ir kartu sumažinti alogenines kamienines ląsteles Sunkių imuninių komplikacijų rizika susijęs su transplantacija (allo-HSCT) yra vienintelis gydymo būdas vaikams, sergantiems šia pražūtinga liga. Kartu su ALD bendruomene ir klinikiniais tyrėjais mes visi esame optimistai, kad yra nauja viltis, kad netrukus ji gali būti pasiūlyta CALD sergantiems pacientams."

CALD (spustelėkite paveikslėlį, kad pamatytumėte didesnį paveikslėlį, vaizdas yra iš literatūros: DOI: 10.3892/etm.2019.7804)

Antinksčių leukodistrofija (ALD) yra retas su X susietas medžiagų apykaitos sutrikimas, kuris dažniausiai pasireiškia vyrams; visame pasaulyje apskaičiuota, kad vienam iš 21 000 naujagimių vyrų diagnozuota ALD. Šią ligą sukelia ABCD1 geno mutacijos, kurios turi įtakos antinksčių leukodistrofino (ALDP) gamybai ir vėliau sukelia toksišką labai ilgų grandinių riebalų rūgščių (VLCFA) kaupimąsi, daugiausia antinksčiuose ir baltosiose smegenų medžiagose. nugaros smegenys. Maždaug 40% berniukų, sergančių ALD, išsivystys CALD, kuri yra sunkiausia ALD forma.

CALD yra progresuojanti ir negrįžtama neurodegeneracinė liga, apimanti mielino, kuris yra smegenų nervų ląstelių, atsakingų už mąstymą ir raumenų kontrolę, sunaikinimą. CALD simptomai dažniausiai pasireiškia vaikystėje (amžiaus vidurkis - 7 metai). Pacientai' pažinimo ir fizinės funkcijos greitai ir palaipsniui mažėja. Be gydymo beveik pusė pacientų mirs per 5 metus nuo simptomų atsiradimo.

„Skysona“ yra vienkartinė genų terapija, kurios transdukcijai in vitro naudojamas Lenti-D lentivirusinis vektorius (LVV) ir kuri prideda funkcinę ABCD1 geno kopiją paciento' kraujodaros kamieninėms ląstelėms (HSC). Pridėjus funkcinį ABCD1 geną, paciento kūne gali susidaryti ALD baltymas, kuris, manoma, padeda skaidyti VLCFA. Gydymo „Skysona“ tikslas yra stabilizuoti CALD progresavimą ir taip kiek įmanoma išsaugoti neurologinę funkciją, įskaitant motorinę funkciją ir bendravimo įgūdžius. Svarbu tai, kad naudojant „Skysona“ nebūtina gauti donoro HSC iš kito asmens.

Teigiama CHMP peržiūros nuomonė yra pagrįsta 2/3 fazės „Starbeam“ tyrimo (ALD-02) veiksmingumo ir saugumo duomenimis. Visi pacientai, baigę ALD-102 tyrimą, ir tie, kurie baigs dar vieną 3 fazės tyrimą (ALD-104), turės dalyvauti ilgalaikio stebėjimo tyrime (LTF-304).

Pagrindinis pagrindinio ALD-102 tyrimo veiksmingumo rodiklis yra išgyvenamumas dvejus metus po gydymo, jokių 6 pagrindinių disfunkcijų (MFD) nepasireiškimas ir antroji alogeninė kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacija (alo-HSCT) arba pacientų dalis kuriems buvo suteiktos gelbėjimo ląstelės ir kurie per 2 metus nepasitraukė arba neprarado stebėjimo. Šeši MFD yra sunki negalia, dažniausiai pasireiškianti CALD, ir manoma, kad jie daro didžiausią poveikį paciento' gebėjimui gyventi savarankiškai: bendravimo praradimas, žievės aklumas, poreikis maitinti skrandį, bendras šlapimo nelaikymas, priklausomybė nuo vežimėlio ir visiškas autonominio mobilumo praradimas.

Iki šiol tyrime ALD-102 32 pacientai buvo gydomi „Skysona“. Paskutinę duomenų nutraukimo datą 90% (27/30) pacientų pasiekė 24 mėnesių išgyvenamumo be MFD rezultatą. Be to, kaip minėta anksčiau, 2 pacientai, remdamiesi tyrėjo sprendimu, pasitraukė iš tyrimo, o vienas pacientas tyrimo pradžioje greitai progresavo, o tai sukėlė išsėtinę sklerozę ir vėliau mirė.

ALD-102 tyrimo metu 26/28 vertinamų pacientų neurologinės funkcijos balas (NFS) išliko ≤ 1 taško iki 24 mėnesių, o 24 pacientų NFS išliko nepakitęs, o tai rodo, kad daugumos pacientų neurologinė funkcija buvo išlaikyta. Visi pacientai, baigę ALD-102 tyrimą, dalyvavo ilgalaikiame LTF-304 tyrimo stebėjime. Vidutinis stebėjimo laikas buvo 38,59 mėnesio (mažiausiai 13,4 mėnesio; daugiausia 82,7 mėnesio).

Šiame tyrime gydymo galimybių (įskaitant mobilizaciją/aferezę, kondicionavimą ir „Skysona“ infuziją) saugumas/toleravimas daugiausia atspindėjo žinomą mobilizacijos/aferezės ir kondicionavimo poveikį. Klinikinių tyrimų metu pastebėtos nepageidaujamos „Skysona“ reakcijos yra virusinis cistitas, pancitopenija ir vėmimas.

Klinikinių tyrimų metu (ALD-102/LTF-304 ir ALD-104), kuriuose dalyvavo 51 pacientas, gydytas „Skysona“, nebuvo pranešta apie transplantato prieš šeimininką ligą (GVHD), transplantato nepakankamumą ar atmetimą ir su transplantacija susijusią mirtį (TRM). , Replikacijos aktyvus lentivirusas. Be to, nebuvo pranešta apie lentivirusinių vektorių sukeltas įterpimo mutacijas, sukeliančias naviko atsiradimą, įskaitant mielodisplaziją, leukemiją ar limfomą, susijusią su „Skysona“. Nepaisant to, po gydymo „Skysona“ vis dar egzistuoja teorinė piktybinių navikų rizika. Kai kuriems „Skysona“ gydomiems pacientams nustatytas kloninis išsiplėtimas, dėl kurio atsiranda kloninis dominavimas be klinikinių piktybinių navikų požymių.