eprenetapopt + venetoclax + Azacitidinas gydant TP53 mutantinę ūminę mieloidinę leukemiją (AML): visiškas remisijos rodiklis yra 37%!

„Aprea Therapeutics“ neseniai paskelbė, kad 1/2 fazės klinikinis tyrimas, kurio metu buvo vertinamas eprenetapoptas (APR-246) kartu suvenetoklaksasir azacitidinas, skirtas pirmosios eilės pacientams, sergantiems TP53 mutantine ūmine mieloidine leukemija (AML), pasiekė iš anksto nurodytą pirminį visiško atsako rodiklį (CRR).

eprenetapopt yra mažos molekulės vaistas, kuris, kaip įrodyta, atkuria mutavusį ir inaktyvuotą p53 baltymą iki laukinio tipo p53 konformacijos ir funkcijos, jį iš naujo aktyvuoja ir sukelia užprogramuotą ląstelių mirtį žmogaus vėžio ląstelėse.

Iš 30 pacientų, kurių veiksmingumą galima įvertinti duomenų analizės metu, CRR buvo 37%, o visiško remisijos (CRi) visiško atsako dažnis (CR/CRi) su CR + nebaigtu hematologiniu atsigavimu buvo 53 proc. %. Tyrimo metu buvo pasiektas pagrindinis CRR veiksmingumo rodiklis, pagrįstas Simono' Duomenų perėmimo metu vis dar yra 11 pacientų, kurie ir toliau gydomi ir toliau seka saugumą ir veiksmingumą.

Bendrovė planuoja aptarti duomenų rinkinį su JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) antroje 2021 m. Pusėje ir tikisi, kad bandymų duomenys bus paskelbti būsimose mokslinėse ar medicinos konferencijose.

Eyal Attar, MD, „Aprea Therapeutics“ vyriausiasis medicinos pareigūnas, sakė:&"Mes labai patenkinti prerenetapoto, venetoklakso ir azacitidino derinio rezultatais šioje labai sunkiai gydomoje TP53 mutantinėje AML populiacijoje. Tai rimtas nepatenkintas medicininis poreikis. Patenkinta pacientų populiacija. Po to, kai FDA neseniai suteikė greito gydymo paskyrimą (FTD) ir retųjų vaistų paskyrimą (ODD), šie duomenys dar labiau parodo eprenetapopto potencialą gydant piktybinius mieloidinius navikus."

APR-426 molekulinė struktūra

Ūminė mieloleukemija (AML) yra labiausiai paplitusi suaugusiųjų leukemijos rūšis ir dažniausiai pasireiškia 60 metų ir vyresniems žmonėms. Liga pasižymi nenormaliu, nesubrendusiu baltųjų kraujo kūnelių dauginimu, dėl kurio sutrinka normalių kraujo ląstelių gamyba. AML gali būti naujas, jis gali būti antrinis dėl kitų kraujo sistemos ligų progresavimo arba gali būti sukeltas skirtingų ankstesnių piktybinių navikų, gydytų chemoterapija ar radioterapija. Antrinės AML prognozė yra blogesnė nei naujos AML. TP53 mutacijos yra susijusios su prasta bendra prognoze. Maždaug 20% ​​naujai diagnozuotų AML pacientų, daugiau kaip 30% su gydymu susijusių AML sergančių pacientų ir 70-80% pacientų, sergančių sudėtingais kariotipais, turi TP53 mutacijas.

P53 naviko slopinimo genas yra labiausiai paplitęs žmogaus navikų mutantas, sudarantis apie 50% žmogaus navikų. Šios mutacijos paprastai yra susijusios su atsparumu vaistams nuo vėžio ir prastu bendru išgyvenimu ir yra pagrindinis nepatenkintas medicininis vėžio gydymo poreikis.

eprenetapopt (APR-246) yra maža molekulė, galinti atkurti mutanto p53 aktyvumą ir sukelti apoptozę. eprenetapopt yra provaistas, kurį galima paversti aktyviu junginiu metileno chinuklidinonu (MQ), kuris yra Michaelo receptorius, jungiantis su mutantu p53 per cisteiną ir atkuriantis laukinio tipo konformaciją ir funkciją. Įrodyta, kad eprenetapoptas reaktyvuoja mutavusį ir inaktyvuotą p53 baltymą, taip sukeldamas užprogramuotą žmogaus vėžio ląstelių mirtį.

eprenetapopt veikimo mechanizmas

eprenetapopt stebėjo ikiklinikinį priešnavikinį aktyvumą esant įvairiems kietiems ir kraujo vėžiams, įskaitant mielodisplastinį sindromą (MDS), ūminę mieloidinę leukemiją (AML) ir kiaušidžių vėžį. Be to, pastebėta, kad eprenetapoptas turi stiprų sinergetinį poveikį su tradiciniais vaistais nuo vėžio (pvz., Chemoterapija), taip pat su naujesniais mechanizmais pagrįstais priešvėžiniais vaistais ir imuninės onkologijos kontrolės punkto inhibitoriais.

Be ikiklinikinių tyrimų, buvo baigtas 1/2 fazės klinikinis projektas, patvirtinantis, kad eprenetapoptas turi gerą saugumą, biologinį ir patvirtintą klinikinį atsaką sergant piktybiniais hematologiniais navikais ir solidiniais navikais, turinčiais TP53 geno mutaciją. Baigtas pagrindinis 3 fazės klinikinis eprenetapopto ir AZA klinikinis tyrimas, skirtas pirmosios eilės TP53 mutantinio MDS gydymui, tačiau pirminė statistinė baigtis-visiškas remisijos dažnis nepasiektas. Šiuo metu atliekami kiti klinikiniai eprenetapopt tyrimai, skirti hematologiniams piktybiniams navikams ir solidiniams navikams gydyti.

Jungtinėse Valstijose FDA MDS gydymui suteikė eprenetapopt proveržio vaistų pavadinimą (BTD), retųjų vaistų (ODD) ir greitą paskyrimą (FTD). Be to, FDA taip pat suteikė eprenetapopt ODD ir FTD AML gydymui. Europoje Europos vaistų agentūra (EMA) taip pat suteikė eprenetapoptui retųjų vaistų pavadinimą MDS ir AML gydyti.

Be eprenetapopto, „Aprea“ taip pat turi vaistą APR-548, kuris yra naujos kartos mažos molekulės p53 reaktyvatorius, kuris pasižymi dideliu biologiniu prieinamumu per burną TP53 mutantų vėžio ląstelių linijose ir yra veiksmingesnis, palyginti su eprenetapoptu. Jis yra veiksmingas ir slopina naviko augimą in vivo po to, kai jis skiriamas pelėms, turinčioms naviką.