CD73 inhibitorius AB680 + chemoterapija + anti-PD-1 terapija turi stiprų poveikį

"Arcus Biosciences" yra biofarmacijos įmonė, orientuota į onkologiją, skirta sukurti geriausius priešvėškus gydymo būdus. Neseniai bendrovė paskelbė 2021 m. Amerikos klinikinės onkologijos draugijos virškinimo trakto vėžio simpoziume (ASCO GI) preliminarius duomenis apie ARC-8 dozės eskalavimo dalį AB680 metastazavusio kasos vėžio I/ Ib fazės tyrimo gydymui.

AB680 yra pirmasis mažas molekulės CD73 inhibitorius patekti į kliniką. Duomenys rodo, kad iki šiol pirmose keturiose gydymo kohortose dozės eskalavimo dalis ARC-8 tyrimas: objektyvus atsako dažnis (ORR) AB680 gydymas yra 41%, o tai rodo pranašumą, palyginti su dabartiniu standartiniu priežiūros planą. (Rezultatų ieškokite: ARC-8: 1/1b fazės tyrimas AB680 + chemoterapijai + Zimberelimab (AB122) saugai ir toleracijai įvertinti pacientams, sergantiems gydymu- naivia metastazavusia kasos adenokarcinoma)

AB680 (Vaizdo šaltinis: tsbiochem.com)

AB680 yra itin stiprus ir selektyvus mažos molekulės CD73 inhibitorius, skirtas teikti skirtingą naudą iš monokloninių antikūnų, tokių kaip stipresnis CD73 fermentų aktyvumo slopinimas (tirpus ir ląstelių jungiasi) ir gilesnis naviko įsiskverbimas . CD73 yra pagrindinis fermentas, gaminantis imunosupresinį adenoziną naviko mikroaplinkoje. Jis gali paversti adenozino monofosfatą (AMP) adenozinu, taip suformuodamas imunosupresiją naviko mikroaplinkoje. Didelė CD73 išraiška yra susijusi su žymiai prastesne daugelio navikų tipų, įskaitant kasos vėžį, prognoze.

Veiksmingai pašalindama CD73 gautą adenoziną, AB680 gali pagerinti gydymo, kuris, kaip tikimasi, sukels priešvėžinį imuninį atsaką (pvz., platinos pagrindu pagaminti chemoterapijos režimai, pagrįsti kombinuotu arba nejungtiniu anti-PD-1 gydymu), veiksmingumą. AB680 parodė gerą saugumą ir ilgą pusinės trukmės sveikų savanorių tyrimą. Šiuo metu AB680 atliekamas I/Ib fazės tyrimas metastazavusio kasos vėžio pirmos eilutės gydymui.

ARC- 8 yra atviras, daugiacentris I/Ib fazės klinikinis tyrimas, kuris vertina AB680 kartu su nab-paklitakseliu ir gemcitabinu (NP/Gem) ir zimberelimabu (AB122, anti-PD- 1 antikūnu) metastazavusiai kasai Saugumas ir klinikinis pirmos linijos gydymo aktyvumas pacientams, sergantiems duktaline adenokarcinoma (PDAC).

Preliminarūs saugumo rezultatai (saugus DCO nuo 2020 m. lapkričio 11 d.): AB680+NP/Gem+zimberelimabas, AB680 dozių intervalas buvo 25- 100 mg, skiriamas kartą per 2 savaites.

Visose keturiose dozės eskalavimo kohortose reikšmingas AB680+NP/Gem+zimberelimabo toksiškumas priedams neviršijo tikėtino NP/Gem+anti-PD- 1 derinio. Dozės ribojantis toksiškumas (2 laipsnio autoimuninis hepatitas) pasireiškė 50 mg AB680 kohortoje; įvykis buvo visiškai išspręsta steroidų terapija, ir pacientas atnaujino tyrimo gydymą, įskaitant imunoterapiją, be vėlesnių autoimuninių reiškinių. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (AE) buvo nuovargis (68%), anemija (53%), plaukų slinkimas (42%), viduriavimas (42%) ir sumažėjęs neutrofilų skaičius (42%). Šie rezultatai labai panašūs į tikėtinus vien tik NP/Gem naudojimo rezultatus. Nuo saugaus VBP poveikio nebuvo pranešta apie joką kitą dozę ribojantis toksiškumas.

Preliminarūs veiksmingumo rezultatai (Veiksmingumas DCO nuo 2020 m. gruodžio 9 d.): Iš 19 pacientų, įtrauktų į I fazės dozės eskalavimo dalį, 17 pacientų gali būti įvertinti dėl veiksmingumo, o 16 iš jų vis dar gydomi veiksmingumo vertinimo metu.

Duomenys parodė, kad 88% (n=15/17) pacientų bent šiek tiek sumažėjo pažeidimas. Visose dozės eskalavimo kohortose buvo pastebėta, kad AB680 kombinuoto gydymo ORR yra 41% (7 iš 17), o vienam pacientui buvo pasiekta visiška remisija (CR). Pacientams, gydomiems ilgiau nei 16 savaičių, AB680 kombinuoto gydymo ligos kontrolės dažnis (DCR) buvo 85% (n=11/13). Atrodo, kad gydymo nauda yra ilgalaikė: tarp neįkainojamų pacientų pirmose 3 dozės eskalavimo kohortose 10 iš 12 (83%) toliau buvo gydomi, o gydymo laikas mediana buvo 180 dienų.

Kalbant apie kasos vėžį, paskutinis vaistas, patvirtintas metastazavusiam kasos vėžiui gydyti, yra Abraxane (nab-paklitakselis). Kaip nurodyta JAV FDA patvirtinto Abraxane ir gemcitabino etiketėje, gydant metastazavusią kasos vėžį: ORR 3 registracijos etapo tyrimui buvo 23%, o DCR - 48% (>16 savaičių).

Bill Grossman, MD, vyriausiasis medicinos pareigūnas Arcus, sakė: "Remiantis rezultatais iki šiol, 100mg dozė AB680 buvo pasirinktas kas 2 savaites, kaip dozė pratęstas dalis 1b fazės tyrimo. Atsižvelgiant į tai, kad AB680 iki šiol buvo įtrauktas į chemoterapiją ir gydymą nuo PD- 1. Pastebėtas toksiškumas nepadidėjo, ir mes taip pat vertiname 125mg dozę kas 2 savaites kohortoje. Manome, kad AB680 gali būti pirmasis reikšmingas kasos vėžio gydymo pasiekimas nuo Abraxane patvirtinimo 2013 m."