Naujos kartos imunomoduliatorius IMU-838: greitai slopina MRT pažeidimus, turėdamas nepaprastą gydomąjį poveikį ir didelį saugumą!

„Immunic Therapeutics“ yra klinikinės stadijos biofarmacijos įmonė, orientuota į geriausių klasėje geriamų terapijų kūrimą lėtiniams uždegimams ir autoimuninėms ligoms gydyti. Neseniai bendrovė aštuntojoje ACTRIMS-ECTRIMS jungtinėje konferencijoje „MSVirtual2020“ paskelbė apie savo pagrindinio turto IMU-838, skirto recidyvuojančiai remituojančiai išsėtinei sklerozei (RRMS), II fazės EMPhASIS tyrimui, visišką neužklijuotą klinikinių duomenų rinkinį.

Šių metų rugpjūtį paskelbti teigiami aukščiausio lygio rezultatai parodė, kad tyrimas pasiekė visus pirminius ir pagrindinius antrinius rezultatus, patvirtindamas, kad IMU-838 yra labai veiksmingas gydant RRMS ir yra gerai saugus bei toleruojamas. Šiame susitikime paskelbti duomenys išplėtė ir dar labiau patvirtino anksčiau paskelbtus teigiamus aukščiausio lygio rezultatus. Aklųjų pogrupių analizė parodė, kad MRT pažeidimo slopinimo poveikis skirtingose ​​populiacijose buvo nuoseklus; MRT pažeidimo slopinimo laiko eiga parodė, kad pažeidimai sumažėjo per pirmąjį tyrimą po pradinio tyrimo 6-ąją savaitę, o tai patvirtino, kad IMU-838 gali greitai pasiekti stabilų gydomųjų vaistų lygį. Be to, pastebėtas reikšmingas serumo neurofilamentų lengvosios grandinės (sNfL, aksoninio pažeidimo biomarkeris) koncentracijos sumažėjimas pastebėtas dviejose IMU-838 gydymo grupėse, bet ne placebo grupėje. Šie rezultatai patvirtina, kad IMU-838 gali pateikti naują, patogų, kaskart teikiamą oralinį pirmosios eilės gydymo planą RRMS pacientams.

Dr. Robertas J. Foxas, Mellono išsėtinės sklerozės centro neurologas, išvadų pranešėjas ir Klivlando klinikos neurologijos instituto tyrimų pirmininko pavaduotojas, sakė:" IMU-838 II fazės tyrimo rezultatai RRMS pacientai yra įspūdingi. Džiugina, nes duomenys rodo, kad bandymas pasiekė pirminius ir kritinius antrinius rezultatus, kurie turi didelę statistinę reikšmę. Svarbu tai, kad IMU-838 yra saugus ir gerai toleruojamas ir turi stiprią galimybę slopinti aktyvius MRT pažeidimus. Palyginti su kitais pirmosios eilės ir geriamaisiais vaistais RRMS srityje, tai yra naudingiau."

IMU-838 yra geriamasis naujos kartos selektyvus imunomoduliatorius, kuris blokuoja aktyvuotų imuninių ląstelių ląstelių metabolizmą blokuodamas dihidroorotato dehidrogenazę (DHODH). IMU-838 veikia aktyvuotas T ląsteles ir B ląsteles, tuo tarpu kitos imuninės ląstelės iš esmės nesikeičia ir palaiko imuninę sistemą, pavyzdžiui, kovoja su infekcijomis. Ankstesniuose tyrimuose IMU-838 nepadidino infekcijos, palyginti su placebu. Be to, žinoma, kad DHODH inhibitoriai, tokie kaip IMU-838, turi šeimininku pagrįstą antivirusinį poveikį, kuris neturi nieko bendro su specifiniais viruso baltymais ir jų struktūromis. Todėl DHODH slopinimas gali būti plačiai taikomas įvairiems virusams. 2017 m. Du I fazės klinikiniai IMU-828 tyrimai buvo sėkmingi.

Be to, kad sukuria IMU-838 RRMS pacientams gydyti, „Immuno“ taip pat atlieka daugybę II fazės klinikinių tyrimų, kad įvertintų IMU-838 naujų koronavirusinės pneumonijos (COVID-19) ir pirminio sklerozuojančio cholangito (PSC) gydymui, Tikimasi, kad opinis kolitas (UC) bus paskelbtas artimiausiais mėnesiais.

IMU-838 struktūrinė formulė ir DHODH slopinimas

EMPhASIS yra tarptautinis, daugiacentris, dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, atsitiktinių imčių, lygiagrečių grupių tyrimas, kurio tikslas yra įvertinti IMU-838 veiksmingumą ir saugumą gydant RRMS sergančius pacientus. Tarp 210 pacientų, užsiregistravusių 36 centruose keturiose Europos šalyse, 209 pacientai gavo bent vieną IMU-838 dozę arba placebą (n=69 placebo grupėje; n=71 30 mg IMU-838 grupėje; n=71 pacientams). 45 mg IMU- 838 grupėje, n=69, vartojant per burną kartą per dieną), 197 pacientai aklas gydymą baigė 24 savaites. Remiantis pasikartojimo klinikiniais įrodymais ir kitais magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) standartais, visi įtraukti pacientai turi parodyti ligos aktyvumą. Pirminės ir pagrindinės antrinės vertinamosios baigtys buvo: kumuliacinis nepriklausomo aktyvumo (CUA) magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) pažeidimų skaičius IMU-838 45mg ir 30mg grupėse per 24 savaites nuo aklojo gydymo. MRT tyrimai buvo atlikti pradiniame etape ir 6, 12, 18 ir 24 savaites, o nepriklausomas apakęs MRT skaitytojas atliko intensyvų vertinimą. Šis tyrimas apima neprivalomą ilgesnį nei 9,5 metų gydymo laikotarpį, siekiant įvertinti ilgalaikį IMU-838 saugumą ir toleravimą.

Kaip minėta anksčiau, tyrimas pasiekė pagrindinį tikslą: per 24 gydymo savaites, palyginti su placebo grupe, 45 mg dozės grupės pacientai kartu su nepriklausomu aktyvaus magnetinio rezonanso tomografu (CUA-MRT) žymiai sumažino bendrą pažeidimų skaičių 62% (p=0,0002). Tyrimas taip pat pasiekė pagrindinį antrinį rezultatą: Palyginti su placebo grupe, 30 mg dozės grupėje bendras CUA-MRT pažeidimų skaičius buvo žymiai sumažintas 70% (p< 0,0001).="" visų="" kitų="" šalutinių="" vertinamųjų="" baigčių,="" įskaitant="" antrinius="" vertinimus,="" pagrįstus="" kitais="" mrt="" parametrais="" ir="" klinikiniais="" rezultatais="" (pvz.,="" pasikartojimo="" reiškiniais),="" palyginus="" su="" placebo="" grupe,="" dviejų="" dozių="" imu-838="" gydymo="" grupė="" parodė="" reikšmingus="" signalus="" ir="" skaitinę="">

Pogrupio analizė, atlikusi visą neužklijuotą duomenų rinkinį, parodė, kad skirtingų populiacijų MRT pažeidimų slopinimo poveikis buvo nuoseklus, įskaitant gydymo poveikį, nepriklausomą nuo prieš tyrimą atlikto gydymo (niekada negydytas [pradinis gydymas] ar gydytas [经 治]), išankstinis tyrimas Pasikartojimų skaičius arba atvykimo šalis. Be to, MRT pažeidimo slopinimo laiko eiga parodė, kad per pirmąjį tyrimo laiko momentą (6 savaitę) pažeidimai sumažėjo, o tai atitiko greitą stabilaus terapinio vaisto lygio pasiekimą IMU-838 .

Kiti antriniai tikslai, išskyrus MRT poveikį, pvz., Pasikartojimo aktyvumo pokyčiai ar išplėstinės negalios būklės skalė (EDSS) (paciento neurologinės būklės matas) parodė, kad tuo metu IMU-838 gydymo grupė buvo pirmojo atkryčio. Tai turi pranašumą pagal metinį pasikartojimo dažnį, nors šio tyrimo trukmė yra per trumpa oficialiam vertinimui pateikti. Tai rodo, kad būsimuose tyrimuose, kurių stebėjimo laikas yra ilgesnis, IMU-838 gydymo grupės MRT aktyvumas gali būti paverstas su klinikiniu pasikartojimu susijusių galutinių taškų aktyvumu, o tai patvirtina ir trečiųjų šalių kitų RRMS tyrimai.

Palyginti su pradine verte, 24 savaitę dviejų IMU-838 gydymo grupių neurofilamentai reikšmingai sumažėjo (-17,0% 30 mg grupėje ir -20,5% 45 mg grupėje), tuo tarpu pacientai placebo grupėje tuo pačiu metu buvo serume. Nervų gija šiek tiek padidėjo 6,5%. Įrodyta, kad serumo neurofilamentų lengvosios grandinės (sNfL, aksono pažeidimo biomarkeris) sumažėjimas yra susijęs su neurodegeneracija ir neuroinflammatoriniais procesais. Per pastaruosius kelerius metus jis tapo svarbiausiu serumu MS vienam iš biomarkerių.

Remiantis anksčiau paskelbtais aukščiausio lygio rezultatais, visas neužklijuotas duomenų rinkinys taip pat patvirtino, kad IMU-838 paprastai yra gerai toleruojamas ir jo saugumas yra panašus į placebą. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (TEAE) gydymo metu buvo galvos skausmas ir nazofaringitas, kurie pasireiškė daugiau nei 5% pacientų, gydytų IMU-838 ir placebu. Nepageidaujami reiškiniai (AE) paprastai buvo lengvi, ir pasitaikė tik vienas sunkus nepageidaujamas reiškinys (placebo grupė). Šiame tyrime tik 3 pacientai turėjo rimtų nepageidaujamų reiškinių, vienas placebo grupėje (gimdos kaklelio vėžys) ir 2 - IMU-838 gydymo grupėje (atviri lūžiai, šlapimtakių akmenys / hidronefrozė). AE ataskaitoje nebuvo hepatotoksiškumo požymių, tai patvirtino išsami analizė, kuri parodė, kad nėra bendro poveikio kepenų fermentams ir bilirubinui. IMU-838 neturi reikšmingo poveikio hematologiniams rodikliams, nėra neutropenijos, leukopenijos ar limfopenijos. Šiame tyrime kiekviena IMU-838 dozė neparodė bendro poveikio šlapimo rūgšties kiekiui serume ar hematurijos dažnio padidėjimui. Per 24 savaites trukusį aklojo gydymo laikotarpį IMU-838 gydymo grupės abstinencijos rodiklis buvo tik 4,3%, o placebo - 7,2%.

„Immunic“ vyriausiasis medicinos pareigūnas, medicinos mokslų daktaras Andreasas Muehleris nurodė:". Išsamūs tyrimų duomenys labai padidina mūsų pasitikėjimą IMU-838, kaip naujos RRMS geriamojo gydymo, galimybėmis. Tyrimo rezultatai visų pirma rodo, kad dvi su efektyvumu susijusių su IMU-838 matavimų ir biomarkerių dozės yra vienodai veiksmingos, o šios dvi dozės neturi jokių saugumo problemų, o tai bus svarbus skiriamasis veiksnys. Remiantis visa šio tyrimo dozės analize, manome, kad 30 mg per parą yra tinkamiausia dozė ir gali būti naudojama ilgalaikiam pacientų, vis dar tiriamų, gydymui."