Galingas KIT inhibitorius Ayvakit kreipėsi dėl naujos indikacijos JAV, o "CStone Pharmaceuticals" ją sukūrė Kinijoje!

"Blueprint Medicines", "CStone" partneris, yra tiksliosios medicinos įmonė, kuri specializuojasi genetiškai apibrėžto vėžio, retų ligų ir vėžio imunoterapijos srityje. Neseniai bendrovė paskelbė, kad ji pateikė papildomą naują paraišką dėl narkotikų (sNDA) tiksliniam vaistui nuo vėžio Ayvakit (avapritinib) JAV Maisto ir vaistų administracijai (FDA) pažangiosios sisteminės mastocitozės (SM) gydymui suaugusiems pacientams. Ayvakit yra stiprus ir selektyvus D816V mutacijos KIT (pagrindinio SM varomosios jėga) inhibitorius ir šiuo metu kuriamas pažangių ir nepažengusių SM gydymui.

"Planas" paprašė sNDA prioritetinės peržiūros, o jei jis bus patvirtintas, tikimasi, kad jo peržiūros ciklas bus sutrumpintas iki 6 mėnesių. FDA turi 60 dienų paraiškos padavimo peržiūros laikotarpį, siekiant nustatyti, ar sNDA yra pilnas ir priimtinas padavimo. Anksčiau FDA suteikė Ayvakit proveržio narkotikų pavadinimą (BTD) pažangiosios SM gydymui, įskaitant: agresyvią SM (ASM), SM su susijusiais hematologiniais navikais (SM-AHN) ir stiebo ląstelių leukemija (MCL).

Blueprint R & D Prezidentas Fouad Namouni, MD, sakė: "Šiandienos paraiška yra svarbus žingsnis siekiant mūsų tikslo. Mūsų tikslas yra pareikšti Ayvakit pacientams, sergantiems pažengusia SM, kuri yra sekinanti ir gyvybei pavojinga reta liga. . Mūsų paraiška pagrįsta precedento neturinčiais klinikiniais duomenimis, nustatytais SM ligos srityje, kurie rodo, kad pacientai, gydomi Ayvakit, gavo aukštą bendrą atsako dažnį (ORR) ir pilną atsako dažnį (CR), o ilgalaikis išgyvenamumas Vaistas yra gerai toleruojamas. Mes tikimės, kad glaudžiai bendradarbiauti su JAV FDA peržiūros laikotarpiu pradėti pirmąjį tikslų gydymą dėl pagrindinės priežasties SM."

SM yra reta ir sekinanti liga. Beveik visus pacientus sukelia KIT D816V mutacija. Nekontroliuojamas stiebo ląstelių platinimas ir aktyvinimas gali sukelti gyvybei pavojingas komplikacijas. Tarp pažengusių SM potipių agresyvaus SM (ASM) bendro išgyvenamumo mediana (OS) yra apie 3,5 metų, o SM OS mediana su susijusiais hematologiniais navikais (SM-AHN) yra apie 2 metus. Stiebo ląstelė Leukemijos mediana (MCL) yra mažesnė nei 6 mėnesiai. Ayvakit yra tikslioji terapija SM, ir tai yra vienintelis labai stiprus KIT D816V inhibitorius, kuris buvo kliniškai įrodytas SM.

Šiuo metu nėra patvirtinto gydymo, kuris selektyviai slopina KIT D816V mutaciją. Multi-kinazės inhibitorius midostaurin yra patvirtintas pažangiosios SM gydymui. Pagal IWG standartą ORR yra 28%. ORR apibrėžiama kaip visiška remisija, dalinė remisija arba klinikinis pagerėjimas.

Šių metų rugsėjį "Blueprint" paskelbė teigiamus I fazės EXPLORER ir II fazės PATHFINDER klinikinių tyrimų rezultatus, įvertinant Ayvakit pacientams, sergantiems pažengusia SM. Atsižvelgiant į anksčiau praneštus EXPLORER tyrimo rezultatus, pabrėžiamas Ayvakit parodytas transformacinis poveikis: pacientų stiebo ląstelių našta žymiai sumažėja, o tai rodo aukštą bendrą atsako dažnį (ORR: 75%) ir visiškas atsako dažnis (CR), bendras išgyvenamumas Laikotarpis (OS) yra žymiai ilgesnis už istorinius rezultatus. Šio tyrimo metu Ayvakit iš esmės buvo gerai toleruojamas, o 200 mg saugumas kartą per parą (QD) pagerėjo.

EXPLORER ir PIONEER bandymų duomenys:

Šiuose dviejuose tyrimuose 85 pacientai buvo įvertinti dėl veiksmingumo pagal pakeistą IWG-MRT-ECNM standartą (IWG standartas), įskaitant 44 pacientus, gydytų pradine 200 mg doze vieną kartą per parą (QD). Geriausių rezultatų ataskaitos pateikimo terminas: EXPLORER tyrimas yra 2020 m. gegužės 27 d., PHTHFINDER tyrimas - 2020 m. birželio 23 d., o centro peržiūrėtas poveikio mažinimo vertinimas bus baigtas 2020 m. rugsėjo mėn. Registracijos rezultatas pagrįstas centrine bendro atsako dažnio (ORR) ir atsako trukmės (DOR) peržiūra. ORR apibrėžiamas kaip visiška remisija, dalinė remisija arba klinikinis visiško ar dalinio periferinio kraujo kiekio (CR/CRh) atsigavimo pagerėjimas. Visi klinikiniai atsakymai, apie kuriuos pranešta, buvo patvirtinti.

EXPLORER tyrimo metu buvo galima įvertinti 53 pacientų remisiją, stebėjimo laiko mediana buvo 27, 3 mėnesio, ORR buvo 76% (95% PI: 62%, 86%) ir 36% pacientų pasiekė CR/CRh. DOR mediana buvo 38,3 mėnesio (95% PI: 21,7 mėnesio, NE). Negalima apskaičiuoti OS medianos (95 % PI: 46,9 mėnesio, NE).

Iš anksto nustatyta tarpinė PHTHFINDER tyrimo analizė parodė, kad 32 pacientai gali būti vertinami dėl remisijos, vidutinis stebėjimo laikas yra 10, 4 mėnesio, ORR - 75% (95% PI: 57%, 89%) ir 19% pacientų pasiekė CR / CRh. Be to, duomenys parodė, kad reljefas laikui bėgant toliau didėjo tokiu greičiu, kuris atitiko EXPLORER tyrimą. DOR mediana nėra įvertinama (95% PI: NE, NE), o OS nebuvo įvertinta dėl pacientų priėmimo į PHTHFINDER tyrimą laiko. PhTHFINDER tyrimo top-line rezultatai pagrįsti iš anksto suplanuota analize, siekiant įvertinti Ayvakit ir anksčiau pranešto ORR (28%) pranašumą. daugiakinazės inhibitoriaus midostaurino, pagrįsto IWG kriterijais. Tarpinė analizė pasiekė pirminį galinį tašką (p=0,0000000016).

Atliekant 200 mg QD dozės grupės 200 mg veiksmingumo analizę, buvo galima įvertinti 44 pacientų veiksmingumą. Stebėjimo laiko mediana buvo 10,4 mėnesio. Šioje grupėje ORR buvo 68%, o 18% pacientų pasiekė CR/ CRh.

Saugumo duomenys atitiko anksčiau praneštus rezultatus ir naujų signalų nepastebėta. Ayvakit paprastai yra gerai toleruojamas, o dauguma nepageidaujamų reiškinių (AA) pasireiškė kaip 1 arba 2 laipsnio. EXPLORER ir PHTHFINDER tyrimų metu Ayvakit parodė, kad, palyginti su visomis dozėmis, toleravimas pagerėjo, kai pradinė dozė buvo 200 mg QD. Šių dviejų tyrimų metu 8, 1% pacientų nutraukė Ayvakit vartojimą dėl su gydymu susijusių nepageidaujamų reiškinių (TRAE).

Anksčiau pranešto EXPLORER tyrimo rezultatai parodė, kad anksčiau buvo sunki trombocitopenija (remiantis "Blueprint Medicines" skaičiavimais, pasireiškia maždaug 10% - 15% pacientų, sergančių pažengusia SM), o pradinė 300 mg QD ar didesnė dozė yra intracranialinė kraujavimas (ICB ) Rizikos veiksniai. Remdamiesi šiais duomenimis, "Blueprint Medicines" explorer ir PATHFINDER tyrimuose įgyvendino gydymo valdymo gaires, įskaitant anksčiau gali galiusios sunkios trombocitopenijos atmetimo kriterijus, įprastinę trombocitų stebėseną ir neatidėliotinos dozės nutraukimo gaires dėl sunkios trombocitopenijos. Iš 76 EXPLORER ir PATHFINDER tyrimų pacientų, kuriems anksčiau nebuvo sunkios trombocitopenijos, 2 pacientai (2, 6%) turėjo ICB renginį. Abu nepageidaujami reiškiniai buvo ir 1 laipsnio, ir besimptomiai. Šie saugumo duomenys tikrina klinikinį gydymo valdymo gairių poveikį.

Ayvakit veiklioji farmacinė medžiaga yra avapritinibas, kuris selektyviai ir stipriai slopina KIT ir PDGFRA mutantines kinazes. Vaistas yra I tipo inhibitorius, skirtas nukreipti aktyvią kinazės konformaciją; visos onkogeninės kinazės signalizuoja per šią raumeningą. Įrodyta, kad avapritinibas turi platų slopinamąjį poveikį su GI susijusioms KIT ir PDGFRA mutacijoms, įskaitant stiprų aktyvumą prieš aktyvuojančias kilpos mutacijas, susijusias su atsparumu šiuo metu patvirtintoms gydymo ligoms.

Palyginti su patvirtintais daugiakinazės inhibitoriais, avapritinibas yra žymiai selektyvesnis KIT ir PDGFRA nei kitos kinazės. Be to, avapritinibas yra unikaliai skirtas selektyviai susieti ir slopinti D816 mutacijų RINKINĮ, kuris yra dažnas ligos vairuotojas maždaug 95% pacientų, sergančių sistemine mastocitoze (SM). Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad avapritinibas gali stipriai slopinti KIT D816V su sub-nanomolariniu stiprumu ir turi minimalų ne tikslinį aktyvumą.

Ayvakit buvo patvirtintas JAV FDA 2020 m. sausio mėn. Verta paminėti, kad Ayvakit yra pirmasis precizinis gydymas, patvirtintas VTSC, ir pirmasis vaistas, turintis didelį aktyvumą prieš GI, turintis PDGFRA geno exon 18 mutaciją.

"CStone Pharmaceuticals" pasiekė išskirtinį bendradarbiavimo ir licencijavimo susitarimą su "Blueprint Medicines" ir įgijo trijų kandidatų į vaistus, įskaitant "Ayvakit" Didžiojoje Kinijoje, kūrimo ir komercializavimo teises. Šių metų kovą "CStone Pharmaceuticals" paskelbė apie naujos vaistų sąrašo paraiškos dėl avapritinibo pateikimą Taivane, Kinijoje. Šių metų balandį CStone Pharmaceuticals paskelbė, kad Nacionalinė medicinos produktų administracija (NMPA) priims naują vaistų sąrašo paraišką dėl avapritinibo, apimančią 2 indikacijas, būtent: 1) Trombocitų išvesto augimo faktoriaus receptoriaus alfa (PDGFRA) gydymui Suaugusieji pacientai, sergantys nerezekciniu ar metastazavusiu KMT su exon 18 mutacijomis (įskaitant PDGFRA D842V mutaciją); (2) Suaugusieji pacientai, sergantys ketvirtos eilės neįskaitoma arba metastazavusia ESS. Tai pirmasis "CStone" naujas vaistų sąrašo taikymas, kurį priėmė NMPA, žymintis svarbų bendrovės komercinės transformacijos žingsnį.