„Zai Lab / Cullinan Oncology“ gavo išskirtinį leidimą: naujos kartos EGFR inhibitorius CLN-081 pristatė Kinijai!

„Zai Lab“ ir „Cullinan Oncology“ neseniai paskelbė, kad pasiekė išskirtinį licencijuotą bendradarbiavimą, siekdami skatinti CLN-081 plėtrą, gamybą ir komercializavimą Didžiojoje Kinijoje (įskaitant žemyninę Kiniją, Honkongą, Makao ir Taivanį). „Cullinan Oncology“ yra biofarmacijos kompanija, įsikūrusi Jungtinėse Amerikos Valstijose, daugiausia dėmesio skirianti įvairaus pobūdžio navikinių terapijų ir imuninės onkologinės terapijos, turinčios transformacinį potencialą vėžiu sergantiems pacientams, kūrimui.

CLN-081 (anksčiau žinomas kaip TAS6417) yra geriamasis mažos molekulės tirozino kinazės inhibitorius (TKI), kuris yra naujos kartos negrįžtamas EGFR inhibitorius, galintis selektyviai nukreipti EGFR mutantus ekspresuojančias ląsteles. Šiuo metu atliekamas 1 / 2a fazės dozės didinimo ir išplėtimo tyrimas (NCT04036682), kuriame šiuo metu atliekamos EGFR 20 egzono įterpimo mutacijos (Ex20ins) mutacijos, kurios buvo gydomos platinos turinčia chemoterapija arba kita patvirtinta standartine terapija ląstelių plaučių vėžys (NSCLC), buvo įvertintos skirtingos CLN-081 dozės (per burną du kartus per dieną).

Šiuo metu NSCLC sergantiems pacientams, turintiems EGFR Ex20ins mutacijas, nėra patvirtintos gydymo galimybės visame pasaulyje. Šioje srityje greičiausia pažanga yra „Johnson GG“ stiprintuvas; Johnson' bispecifinis antikūnas amivantamabas, kuris šio mėnesio pradžioje ir pabaigoje jau pateikė rinkodaros paraiškas JAV ir Europos Sąjungoje. Kitos sritys, į kurias reikia atkreipti dėmesį, yra poziotinibas (Pozitinibas, „Luye Pharma“ turi Kinijos teises) ir TAK-788 (mobocertinibas, „Takeda“), pastarasis buvo įtrauktas į" Breakthrough Therapy Drug" Valstybinės vaistų administracijos veislės&vaistų vertinimo centro (CDE) quot; lokaliai išplitusio ar metastazavusio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio (NSCLC) pacientų, sergančių EGFR Ex20ins, gydymu, kuriems praeityje buvo taikoma bent viena sisteminė chemoterapija.

CLN-081 cheminė struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.com)

Pagal susitarimo sąlygas dukterinė „Cullinan Oncology“ įmonė „Cullinan Pearl“ gaus 20 mln. USD išankstinį mokėjimą ir galės mokėti iki 211 mln. USD plėtros, reguliavimo ir pardavimo pagrindais. Be to, „Zai Lab“ mokės „Cullinan“ honorarus pagal CLN-081' metinius grynuosius pardavimus Didžiojoje Kinijoje. „Zai Lab“ gaus išskirtines teises kurti, gaminti ir prekiauti CLN-081 Didžiojoje Kinijoje.

„Du Zing Lab“ įkūrėjas, pirmininkas ir generalinis direktorius dr. Du Yingas sakė: „Šis EGFR eksono 20 įterpimo mutacijos (Ex20ins) tikslinis vaistas, kuris šį kartą bendradarbiauja su„ Cullinan “, gali tapti geriausiu savo klasės vaistu. „Ding Medicine“ esamas plaučių vėžio produktų vamzdynas sudaro sinergetinį poveikį, kuris dar labiau sustiprina mūsų dislokavimą šioje ligos srityje. Kinija yra vienas iš didžiausių plaučių vėžio EGFR mutacijų rodiklių, ir vis dar yra nepatenkinta Ex20ins mutantinio nesmulkialąstelinio plaučių vėžio paklausa. „Zai Lab“ tikisi glaudžiai bendradarbiauti su „Cullinan“, kad kuo greičiau suteiktų naujų vilčių šiems pacientams. kaip įmanoma."

„Cullinan Oncology“ generalinis direktorius Owenas Hughesas sakė: „GG quot;„ Zai Lab “yra idealiausias partneris klinikinės plėtros ir komercijos srityje Didžiojoje Kinijoje. Mes labai džiaugiamės galėdami bendradarbiauti su jais kurdami CLN-081. Nėra parduodamų EGFR inhibitorių. Tai gali visiškai išspręsti įterpimo mutų 20 egzone problemą. Manome, kad CLN-081, turėdamas esamus veiksmingumo ir saugumo duomenis, gali patenkinti didžiulį nepatenkintą poreikį gydyti tokias mutacijas turinčius pacientus. Mes tikimės susitikimo su „Zai Lab Cooperation“, kad kuo greičiau būtų galima pradėti kurti CLN-081 Kinijoje."

Šiuo metu TKI, nukreipti į EGFR mutacijas, yra sukurti ir patvirtinti, tačiau šie TKI iš esmės yra neveiksmingi prieš EGFR 20 egzono įterpimo mutacijas (Ex20ins). Pacientų, sergančių pažengusiu NSLPK ir EGFR Ex20ins, bendras išgyvenamumas (mOS) yra apie 9 mėnesius. Priešingai, pacientams, kuriems yra pažengęs NSLPL su jautriomis mutacijomis (pvz., Ex19del, L858R), mOS yra apie 40 mėnesių. Todėl reikia kuo skubiau sukurti naujus EGFR-TKI, nukreipiančius į Ex20ins mutacijas, nepaveikiant laukinio tipo (WT) EGFR, siekiant maksimaliai padidinti veiksmingumą ir sustiprinti terapinį langą, mažinant WT sukeltą toksiškumą.

CLN-081 yra naujo tipo geriamasis EGFR inhibitorius, veikiantis Ex20ins mutaciją. Šis vaistas yra stiprus Ex20ins mutacijų inhibitorius, pasižymintis didesniu selektyvumu nei WT-EGFR, o tai rodo, kad jo klinikinio gydymo langas gali būti platesnis nei dauguma patvirtintų / kuriamų EGFR-TKI.

Tarpiniai pirmojo žmogaus 1 / 2a fazės klinikinio tyrimo rezultatai, paskelbti šių metų rugsėjį ESMO virtualioje konferencijoje ((Norėdami gauti išsamią informaciją, spustelėkite: Preliminarus CLN-081 saugumas ir aktyvumas NSCLC su EGFR Exon 20 įterpimo mutacijomis (Ins20)) Įtraukus 22 pacientų duomenis į 1 fazės dozės didinimo tyrimą nuo duomenų nutraukimo (2020 m. Rugsėjo 1 d.), Dozių intervalas yra 30–150 mg, vartojamas per burną du kartus per dieną. Duomenys rodo, kad CLN-081 saugumas yra priimtinas. nebuvo dozę ribojančio toksiškumo (DLT), nebuvo 3 ar aukštesnio laipsnio su vaistu susijusių nepageidaujamų reiškinių. Dažniausiai su vaistais susiję nepageidaujami reiškiniai buvo odos bėrimas ir sausa oda. Buvo pastebėtas tik vienas 1 laipsnio su vaistu susijusio viduriavimo atvejis.

Šios grupės gydytų EGFR Ex20ins NSCLC pacientų grupėje (daugiau nei 80 % pacientų buvo gauta 2 ar daugiau sisteminio gydymo galimybių, įskaitant imuninės onkologijos terapijas ir tikslines terapijas), stebint įspūdingus rezultatus, kai buvo vartojamos kelios dozės. Skatinantis išankstinį priešnavikinį aktyvumą, įskaitant pradinę 30 mg dozę. Iš 22 gydytų pacientų 17 pacientų galėjo įvertinti objektyvų atsaką duomenų nutraukimo metu, o 5 pacientai dar nebuvo pasiekę pradinio nuskaitymo laiko. Tarp 17 pacientų, kuriems buvo vertinamas atsakas, 6 patyrė objektyvią remisiją (bendras remisijos lygis ORR = 35 %), iš kurių 2 patvirtino dalinę remisiją (PR), 3 - dalines remisijas, kurios dar nebuvo pasiekusios patvirtinamojo tyrimo laiko, ir 1 Nepatvirtintas dalinis palengvėjimas. Likusių 11 pacientų veiksmingumą galima įvertinti visiems pacientams, sergantiems stabilia liga (ligos kontrolės dažnis DCR = 65 %), o tikslinių pažeidimų diapazonas yra +3 % iki -21 %. Tarp šių 11 pacientų duomenų nutraukimo metu 9 pacientų būklė buvo stabili.

Ypač verta paminėti, kad iš 4 pacientų, anksčiau vartojusių poziotinibą ir (arba) TAK-788 (mobocertinibą), 2 pasiekė dalinę remisiją (PR, 1 patvirtinta, 1 nepatvirtinta) Vidutinis laikas šiems 2 pacientams gydyti buvo 5 mėnesiai (intervalas: 3-8 mėnesiai).

Poziotinibo (poziotinibo) cheminė struktūra (nuotraukos šaltinis: selleck.cn)

Poziotinibas yra Pan-HER tirozino kinazės inhibitorius, kurį sukūrė „Hanmei Pharmaceutical“, kuris gali stipriai slopinti EGFR Ex20ins. „Luye Pharma“ turi teises į Kinijos rinką.

TAK-788 (mobocertinibas) yra naujos kartos, stiprus ir selektyvus „Takeda“ sukurtas mažos molekulės TKI, nukreiptas į EGFR ir HER2 20 egzono įterpimo mutacijas. Verta paminėti, kad TAK-788 (mobocertinibas) šių metų balandį JAV FDA suteikė proveržio vaistų pavadinimą (BTD) ir buvo įtrauktas į Nacionalinės medicinos produktų administracijos (NMPA) „Proveržio vaistų vertinimo centrą (CDE)“. “Šių metų spalį. Gydomieji vaistai" yra naudojami lokaliai progresavusiam ar metastazavusiam nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NŠVKL) sergantiems pacientams, sergantiems EGFR Ex20ins, gydyti ir kuriems praeityje buvo taikoma bent viena sisteminė chemoterapija.

Cheminė mobocertinibo struktūra (nuotraukos šaltinis: medchemexpress.cn)

Šiuo metu nėra patvirtinto šio konkretaus tipo NSCLC gydymo plano visame pasaulyje. 1/2 fazės klinikiniame tyrime TAK-788 (mobocertinibas, 160 mg, geriamas kartą per parą) parodė stiprų efektyvumą gydant lokaliai progresavusius ar metastazavusius NSCLC pacientus, sergančius navikais, turinčiais EGFR Ex20ins mutacijas ir anksčiau gavusius sisteminę chemoterapiją: laisvas išgyvenamumas (PFS) buvo 7,3 mėnesio, o bendras atsako dažnis (ORR) - 43% (n=12/28). Tyrimo metu TAK-788 (mobocertinibo) saugumas buvo kontroliuojamas (n=72), o dažniausiai su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai buvo viduriavimas (85%), pykinimas (43%), bėrimas (36%) ir vėmimas (29%)) ir sumažėjęs apetitas (25%).

Be to, šio mėnesio pradžioje ir šio mėnesio pabaigoje Johnson& Johnsonas pateikė JAV FDA ir ES EMA bispecifinį antikūną amivantamabą (JNJ-61186372, JNJ-6372) ligos progresavimui ir EGFR nešiojimui po nesėkmingos platinos turinčios chemoterapijos gydyti. Pacientai, sergantys metastazavusiu NSCLC su Ex20ins mutacija. Tai žymi pirmąją Europos Sąjungos ir Jungtinių Valstijų pateiktą reguliavimo paraišką gydyti NSCLC sergančius pacientus, sergančius EGFR Ex20ins mutacijomis. Patvirtinus, amivantamabas taps pirmuoju gydymu, skirtu specialiai EGFR Ex20ins mutuojančiam NSCLC.

amivantamabo veikimo mechanizmas

Šių metų kovą amivantamabui JAV FDA taip pat suteikė „Breakthrough Drug Designation“ (BTD). 1 fazės CHRYSALIS tyrimo (NCT02609776) duomenys parodė, kad pažengusiems NSLKL sergantiems pacientams, sergantiems EGFR Ex20ins mutacijomis, gydymas amivantamabu parodė ilgalaikę remisiją: (1) tarp visų vertinamų pacientų bendras atsako dažnis (ORR) buvo 36%, atsakas (DOR) yra 10 mėnesių, o klinikinės naudos procentas (≥ dalinio atsako [PR] + ligos stabilumas ≥12 savaičių) yra 67%; (2) Tarp vertinamų pacientų, kuriems anksčiau buvo taikoma platinos turinti chemoterapija, ORR buvo 41%, DOR mediana buvo 7 mėnesiai, o klinikinės naudos procentas buvo 72%.