JAV FDA patvirtina RET inhibitorių „Gavreto“ RET sintezei teigiamo plaučių vėžio gydymui

„CStone Pharmaceuticals“ partneris „Blueprint Medicines“ neseniai paskelbė, kad JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) patvirtino tikslią onkologinį vaistą RET kinazės inhibitorių „Gavreto“ (pralsetinibą), skirtą RET sintezei teigiamai gydyti, patvirtintą FDA patvirtintu suaugusiųjų tyrimo metodu. pacientų, sergančių metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSCLC).

Tą pačią dieną FDA taip pat priėmė Gavreto' naują vaistų paraišką (NDA), skirtą RET mutantinei medulinei skydliaukės karcinomai (MTC) ir RET sintezės teigiamam skydliaukės vėžiui gydyti, kurios bus peržiūrėtos realiai laiko onkologijos apžvalgos (RTOR) bandomasis projektas. FDA suteikė šią NDA prioritetinę apžvalgą, o Receptinių vaistų vartotojų mokesčio įstatymo (PDUFA) tikslinė data yra 2021 m. Vasario 28 d.

Verta paminėti, kad „Gavreto“ yra vienintelė RET nukreipta terapija, kuri geriama kartą per dieną, ir ji parodė ilgalaikį veiksmingumą ir didelį visiškos remisijos greitį pacientams, kuriems yra RET sintezės teigiamas NSCLC. Patvirtinimas grindžiamas naviko atsako duomenimis iš I / II fazės ARROW tyrimo. Rezultatai rodo, kad nepaisant RET sintezės partnerio ar centrinės nervų sistemos įsitraukimo, Gavreto yra veiksmingas pacientams, kuriems yra RET sintezės teigiamas NSCLC, o kai kuriems pacientams buvo pasiekta visiška remisija.

Pagal bendradarbiavimo sutartį su „Roche“, „Blueprint“ ir „Roche' s“ „Genentech“ kartu pardavinės „Gavreto“ JAV rinkoje. Šių metų liepą abi šalys pasirašė 1,7 mlrd. USD vertės licencijos ir bendradarbiavimo sutartį. „Roche“ gavo išimtines „Gavreto“ teises už JAV ribų (išskyrus Didžiąją Kiniją) ir bendras komercializavimo teises JAV rinkoje. „CStone Pharmaceuticals“ turi išskirtinę „Gavreto“ licenciją Didžiojoje Kinijoje.

Gavreto yra kartą per parą vartojama geriamoji RET terapija, kurią sukūrė ir sukūrė „Blueprint Medicines“. Tai gali selektyviai ir stipriai slopinti RET pokyčius (susiliejimus ir mutacijas, įskaitant numatomas atsparumo vaistams mutacijas), sukeliančius įvairius vėžius, įskaitant maždaug 1–2% NSCLC sergančių pacientų. Šiuo metu RET yra vienas iš septynių NSCLC biomarkerių, į kuriuos gali būti nukreipti FDA patvirtinti tikslieji onkologiniai vaistai.

Gavreto yra 100 mg tabletė, o rekomenduojama pradinė dozė yra 400 mg vieną kartą per parą. RET biomarkerio tyrimas yra vienintelis būdas nustatyti, ar pacientams, sergantiems metastazavusiu NSCLC, galima gydyti Gavreto. RET sintezes galima nustatyti taikant galimus biomarkerių nustatymo metodus, įskaitant naujos kartos naviko audinio sekos nustatymą arba skystas biopsijas. Atliekant ARROW testą, RET sintezei nustatyti naudojamos naujos kartos sekos, FISH ar kiti metodai.

Remiantis I / II fazės ARROW tyrimo naviko remisijos duomenimis, Gavreto gavo pagreitintą FDA patvirtinimą. Nuolatinis vaisto' indikacijų patvirtinimas priklausys nuo klinikinės naudos patikrinimo ir aprašymo patvirtinamuosiuose klinikiniuose tyrimuose. Šiame tyrime pacientai, kuriems nustatytas RET sintezės teigiamas NSCLC, vartojo Gavreto 400 mg vieną kartą per parą. Duomenys parodė: (1) Tarp 87 pacientų, kuriems buvo taikoma platinos turinti chemoterapija, objektyvaus atsako dažnis (ORR) buvo 57% (95% PI: 46–68%), visiško atsako dažnis (CR) buvo 5,7%, ir atsako bitų trukmė (DOR) dar nepasiekta (95% PI: 15,2 mėn., neįmanoma įvertinti). (2) Tarp 27 naujai gydytų pacientų, kuriems nebuvo taikoma platinos turinti chemoterapija, ORR buvo 70% (95% PI: 50–86%), CR buvo 11%, o vidutinė DOR - 9,0 mėnesiai (95% PI: 6,3 mėnesių, neįmanoma įvertinti). Gavreto vaisto etiketėje pateikiami įspėjimai ir atsargumo priemonės dėl intersticinės plaučių ligos / pneumonijos, hipertenzijos, toksiškumo kepenims, kraujavimo atvejų, žaizdų gijimo sutrikimo ir embriono-vaisiaus toksiškumo rizikos.

Pralsetinibo molekulinė struktūra (nuotraukos šaltinis: aobious.com)

RET suaktyvintos sintezės ir mutacijos yra pagrindiniai daugelio vėžio tipų, įskaitant NSCLC ir MTC, ligas skatinantys veiksniai. RET sintezėje dalyvauja apie 1-2% NSCLC pacientų, apie 10-20% pacientų, sergančių papiliarine skydliaukės karcinoma (PTC), o RET mutacijos - apie 90% pacientų, kuriems yra progresavusi MTC. Be to, žemo dažnio RET pokyčiai taip pat buvo pastebėti tiesiosios žarnos, krūties, kasos ir kitų vėžio vėžio atvejais, taip pat pastebėta RET sintezė pacientams, turintiems vaistams atsparų, EGFR mutavusį NSCLC.

pralsetinibą sukūrė „Blueprint Medicines“ tyrimų grupė, remdamasi savo patentuota junginių biblioteka. Ikiklinikinių tyrimų metu pralsetinibas visada parodė subnanomolinius titrus prieš dažniausiai pasitaikančias RET genų sintezes, aktyvuojančias mutacijas ir atsparumo mutacijas. Be to, pralsetinibo selektyvumas RET žymiai pagerėja, palyginti su patvirtintais daugiakinazių inhibitoriais. Tarp jų pralsetinibo efektyvumas yra daugiau nei 90 kartų didesnis nei VEGFR2. Slopindamas pirmines ir antrines mutacijas, tikimasi, kad pralsetinibas įveiks ir užkirs kelią klinikiniam atsparumui vaistams. Tikimasi, kad taikant šį gydymo metodą pacientams, turintiems skirtingus RET variantus, bus pasiekta ilgalaikė klinikinė remisija ir jis bus gerai saugus.

Verta paminėti, kad Eli Lilly Retevmo (selpercatinibas) yra pirmasis patvirtintas RET inhibitorius. Vaistą sukūrė onkologijos kompanija „Loxo Oncology“, vadovaujama Eli Lilly, o JAV FDA patvirtino šių metų gegužę. Jis naudojamas trijų tipų navikams, turintiems genetinių RET geno pakitimų (mutacijų ar susiliejimų), gydyti: nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSCLC), medulinė skydliaukės karcinoma (MTC), kiti skydliaukės vėžio tipai.

Kalbant apie vaistus, Retevmo geriamas du kartus per dieną, su maistu ar be jo. Retevmo yra pirmasis terapinis vaistas, patvirtintas specialiai vėžiu sergantiems pacientams, turintiems RET genetinių pokyčių. Vaistas yra tinkamas gydyti: (1) Suaugusiems pacientams, sergantiems pažengusia ar metastazavusia NSCLC; (2) pacientams, kuriems yra progresavusi ar metastazavusi MTC ir kurie yra vyresni nei 12 metų ir kuriems reikia sisteminio gydymo; (3) yra vyresni nei 12 metų ir jiems reikalingas sisteminis gydymas, jie yra radioaktyvūs pacientai, sergantys pažengusiu RET sintezės teigiamu skydliaukės vėžiu ir nustoję reaguoti į jodo terapiją arba netinkami gydyti radioaktyviuoju jodu. Ypač verta paminėti, kad iki 50% RET sintezės teigiamų NSCLC pacientų gali turėti naviko smegenų metastazių. Tarp pacientų, kuriems buvo pradinės smegenų metastazės, Retevmo parodė stiprų poveikį - intrakranijinė remisija (CNS-ORR) siekė net 91% (n=10/11).