Vutrisiran gydant hATTR amiloidozę su polineuropatija: žymiai pagerintas nervų pažeidimas---2/2

-Palyginti su placebu, vutrisiran gydymas pagerino Rasch bendrą negalios skalę (R-ODS). R-ODS yra išsami 24 pacientų klasifikavimo skalė, kuri naudoja linijiškai svertinę skalę veiklos ir socialinio dalyvavimo apribojimams įvertinti. Aktyvumo matavimai parodė padidėjusį aktyvumo intensyvumą, įskaitant gebėjimą vykdyti kasdienio gyvenimo ir socialinės veiklos veiklą (vidutinis LS skirtumas nuo placebo buvo 4,3[2,7,6,0], p = 3, 26x10-7).

——Palyginti su placebu, vutrisiranu gydytų pacientų kūno masės indeksas (mBMI) padidėjo, o tai rodo, kad per 9 mėnesius pagerėjo mitybos būklė (vidutinis LS skirtumas, palyginti su placebu, buvo 67, 8 [43, 0, 92, 6], p = 8, 46×10− 8).

——Palyginti su placebu, vutrisiranu gydytiems pacientams taip pat pasireiškė QoL (EuroQol regos analoginė skalė, EQ- VAS, savęs įvertintas sveikatos balas) ir neuropatinis sutrikimas (NIS), vertinant raumenų jėgą, pojūtį ir refleksus. Pagerėjimas (vidutinis EQ-VAS LS ir placebo skirtumas yra 9,8[4,8,14,9], p = 0, 0001; vidutinis NIS LS skirtumas su placebu yra −13,7[−17,3, −10,1], p = 1,08 x 10-13 ).

——Iš anksto nurodytuose širdies pogrupiuose ir modifikuotoje ketinimo gydyti (mITT) populiacijoje, palyginti su placebu, vutrisiranų gydymo grupė pastebėjo, kad pagerėjo tiriamasis galinis taškas širdies biožymenys NT-proBNP (matuojantis širdies spaudimą) (širdies pogrupiai). Grupė: koreguotas geometrinis kartotinis pokyčio greitis: 0,60[0,43; 0,82], p =0,0016; mITT grupė: koreguotas geometrinis kartotinis pokyčio greitis: 0,63[0,52,0,75], p=9,2×10–7).

Pacientai, kurie anksčiau vartojo TTR stabilizatorius, gydomi vutrisian:

Antroji HELIOS- A tyrimo analizė parodė, kad vutrisiranu gydytų pacientų mNIS+7 ir Norfolk QOL- DN pagerėjo, neatsižvelgiant į ankstesnį TTR stabilizatorių vartojimą. Nors tyrimo pradžioje TTR stabilizatoriai nebuvo leidžiami, du trečdaliai HELIOS- A tyrimo pacientų anksčiau vartojo TTR stabilizatorius. Dažniausia stabilizatorių nutraukimo priežastis yra dalyvavimas HELIOS- A tyrimuose ir ligų progresavime. Siekiant pagerinti mNIS+7, palyginti su placebu, pacientams, kurie anksčiau nevartojo stabilizatorių, vidutinė LS yra -14, 49 (-22, 69, -6, 29), o pacientams, kurie anksčiau vartojo stabilizatorius, vidutinė LS yra -18, 96 (- 24, 77, -13, 16). Norfolko QOL-DN vidutinis LS skirtumas nuo placebo buvo atitinkamai -23, 0 (−32, 1, −14, 0) ir -14, 9 (-22,1, -7, 6).

Šiame tyrime per 9 gydymo mėnesius vutrisiran parodė, kad, palyginti su placebu, skatina saugumą ir toleravimą, neatsižvelgiant į tai, ar TTR stabilizatoriai buvo naudojami anksčiau. Visose grupėse daugumos nepageidaujamų reiškinių sunkumas buvo lengvas arba vidutinio sunkumo, o su narkotikais susijusių nutrūkimų ar mirčių nebuvo.

Vutrisiran yra poodinis RNAi gydymas, kuriamas ATTR amiloidozės, įskaitant paveldimą (hATTR) ir laukinio tipo (wtATTR) amiloidozę, gydymui. Vutrisiran gali nukreipti ir nutildyti konkrečius messenger RNR, blokuodamas jį prieš gaminant laukinio tipo ir mutantinius transtiretino (TTR) baltymus. Vutrisiran švirkščiamas po oda kas ketvirtį (3 mėnesius), o tai gali padėti sumažinti TTR amiloido nusėdimą audiniuose, skatinti audiniuose nusėdusio TTR amiloido pašalinimą ir potencialiai atkurti šių audinių funkciją. vutrisiran naudoja Alnylam patobulintą stabilią chemiją (ESC)-GalNAc konjuguota pristatymo platforma, kuria siekiama pagerinti stiprumą ir aukštą medžiagų apykaitos stabilumą, leidžiant retai poodines injekcijas.

Paveldima transtiretino (hATTR) amiloidozė yra paveldima degeneracinė ir mirtina liga, kurią sukelia TTR geno mutacijos. TTR baltymas daugiausia gaminamas kepenyse ir paprastai yra vitamino A nešėjas. TTR geno mutacijos gali sukelti nenormalų amiloido kaupimąsi ir pažeisti kūno organus ir audinius, tokius kaip periferiniai nervai ir širdis, dėl to atsiranda periferinė sensorinė motorinė neuropatija, autonominė neuropatija ir (arba) kardiomiopatija bei kitos ligos apraiškos, kurias sunku gydyti. hATTR amiloidozė yra pagrindinis nepatenkintas medicininis poreikis, didelis sergamumas ir mirtingumas, kai visame pasaulyje yra apie 50 000 pacientų. Išgyvenamumo laiko mediana po diagnozės yra 4, 7 metų, o pacientams, sergantiems kardiomiopatija, išgyvenamumas yra trumpesnis (mediana – 3, 4 metų).

Alnylam pradėjo narkotikų, Onpattro (patisiran), hATTR-PN gydymui. Vaistas buvo patvirtintas JAV FDA 2018 m. rugpjūtį ir tapo pirmuoju RNAi vaistu, patvirtintu prekybai per 20 metų nuo RNAi reiškinio atradimas. Jis tinka gydymui. hATTR- PN suaugusiems pacientams.

Onpattro yra RNAi vaistas, švirkščiamas į veną ir skiriamas kas 3 savaites. Vaistas skirtas nukreipti ir nutildyti specifinį pasiuntinį RNR (mRNR) ir blokuoti TTR baltymų gamybą, o tai gali padėti sumažinti nusėdimą ir skatinti TTR amiloido klirensą periferiniuose audiniuose ir atkurti šių audinių funkciją.