Amgen's Lumykras (sotorasib) patvirtintas ES: Stiprus veiksmingumas gydant KRAS G12C mutantų plaučių vėžį!

Amgen (AMGEN) neseniai paskelbė, kad Europos Komisija (EB) suteikė sąlyginį patvirtinimą tiksliniam priešvėžiniam vaistui Lumykras (sotorasib): vaistas yra pirmasis savo klasėje KRASG12C inhibitorius, skirtas gydyti anksčiau gautus suaugusius pacientus, sergančius pažengusiu nesmulkialąsčių plaučių vėžiu (NSCLC), turintį KRAS G12C mutaciją su ligos progresavimu po bent vieno sisteminio gydymo. Tolesnis šios indikacijos patvirtinimas priklausys nuo klinikinės naudos patikrinimo ir klinikinės naudos aprašont patvirtinamuosius klinikinius tyrimus.

Verta paminėti, kad Lumykras yra pirmasis tikslinis gydymas ES KRAS G12C mutacijai, kuri yra viena iš labiausiai paplitusių biologinių žymenų NSCLC. Apskaičiuota, kad maždaug 13-15% Europos NSCLC pacientų turi KRAS G12C mutaciją.

Sotorasib, pirmasis KRAS G12C inhibitorius, patekęs į klinikinę plėtrą, buvo patvirtintas JAV FDA 2021 m. Gegužės mėn. Klinikinių tyrimų metu sotorasibo gydymas parodė greitą, gilų ir patvarų priešvėžinį aktyvumą, turintį teigiamą naudos ir rizikos profilį.

Iki šiol sotorasib buvo patvirtintas 35 pasaulio šalyse. Kinijoje 2021 m. vasarį Nacionalinės medicinos produktų administracijos (NMPA) Vaistų vertinimo centras (CDE) įtraukė sotorasibą kaip "proveržio terapiją". Šis pavadinimas skirtas pacientams, sergantiems lokaliai pažengusiu arba metastazavusiu NSCLC, turinčiu KRAS G12C mutaciją, kuriems buvo skirtas bent vienas ankstesnis sisteminis gydymas.

Pažymėtina, kad "Lumakras" yra pirmasis KRAS tikslinis gydymas, patvirtintas po beveik 40 metų tyrimų, ir pirmasis ir vienintelis tikslas, patvirtintas gydant pacientus, sergančius lokaliai pažengusiu ar metastazavusiu NSCLC, turinčiu KRAS G12C mutaciją gydymui. NSCLC yra labiausiai paplitusi plaučių vėžio rūšis, kuri sudaro maždaug 84% iš 2,2 milijono naujai diagnozuotų plaučių vėžio atvejų visame pasaulyje kiekvienais metais. KRAS mutacija, dažniausia NSCLC mutacija, dabar yra "druggable" tikslas. KRAS mutacijos sudaro apie 25% NSCLC mutacijų; tarp jų KRAS G12C yra labiausiai paplitęs KRAS mutacijos tipas NSCLC. Apie 13% ne suragėjusių NSCLC pacientų turi KRAS G12C mutaciją.

ES patvirtinimas grindžiamas teigiamais pacientų, sergančių pažengusiu NSCLC, rezultatais 2 fazės CodeBreaK 100 tyrime. Šis tyrimas yra didžiausias klinikinis tyrimas iki šiol pacientų populiacijoje, turinčią KRAS G12C mutacijų. 124 pacientų, sergančių KRAS G12C mutacija teigiamu NSCLC, kurio liga progresavo po imunoterapijos ir (arba) chemoterapijos, grupės duomenys parodė, kad Lumakras buvo gerai veiksmingas ir gerai toleruojamas.

Šioje kohortėje lumakras 960 mg per parą gydytų pacientų objektyvus atsako dažnis (ORR) buvo 37,1 % (95 % CI: 28,6–46,2), vidutinė atsako trukmė (DoR) – 11,1 mėnesio, o ligos kontrolės rodiklis (DCR) – 80,6 %, o bendras išgyvenamumas (mOS) – 12,5 mėnesio. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas (34%), pykinimas (25%), nuovargis (21%). Dažniausios sunkios (≥3 laipsnio) nepageidaujamos reakcijos buvo padidėjusios alanino aminotransferazės (ALT; 5%), padidėjusios aspartato aminotransferazės (AST; 4%), viduriavimas (4%).

Sotorasibo cheminė konstrukcinė formulė (AMG510)

Vienas iš pirmųjų atrastų onkogenų, KRAS mutuoja maždaug ketvirtadaliu žmogaus navikų ir yra vienas iš labiausiai žinomų onkologinių vaistų kūrimo tikslų. Tačiau, deja, nepaisant perspektyvių perspektyvų, KRAS ilgą laiką beveik neįmanoma įveikti. Taip yra dėl to, kad baltymas yra be bruožų, beveik sferinė struktūra be akivaizdžios įrišimo vietos. Sunku sintetinti tikslinius jungiančius ir slopinančius aktyvius junginius. Tai taip pat daro KRAS sinonimu "nesunaikinami" tikslai onkologinių vaistų kūrimo srityje.

Sotorasibas (AMG 510) yra vienas iš pirmųjų mažų molekulių inhibitorių, kurie sėkmingai taikosi į KRAS ir patenka į žmogaus klinikinį vystymąsi. Jis gali nukreipti ir slopinti KRAS baltymą, turintį G12C mutaciją. Sotorasib konkrečiai ir negrįžtamai slopina dauginamąjį G12C mutanto KRAS baltymo aktyvumą, užrakindamas jį neaktyvioje BVP būsenoje.

Kurdamas sotorasibą, Amgen ėmėsi vieno iš sunkiausių iššūkių vėžio tyrimuose per pastaruosius 40 metų. Sotorasib yra pirmasis KRASG12C inhibitorius, patekęs į kliniką. Šiuo metu "Amgen" kuria didžiausią ir plačiausią pasaulinę KRASG12C inhibitorių kūrimo programą neprilygstamu tempu, tyrinėdama daugiau nei 10 vaistų derinių su klinikinių tyrimų vietomis, apimančiomis penkis žemynus. Iki šiol Lumakras/Lumykras gydė daugiau nei 3000 pacientų visame pasaulyje per klinikinės plėtros programas ir komercinį naudojimą.