Amgen PCSK9 inhibitoriaus Repatha Pediatrijos 3b fazės tyrimas pasiekia pirminę vertinamąją baigtį

2020 m. rugpjūčio 27–29 d. Europos kepenų ligų draugijos (EASL) metinė konferencija ir skaitmeninė tarptautinė kepenų konferencija (DILC) vyko internetinėje konferencijoje. Tai pirmasis metinis renginys, kurį EASL surengė "skaitmeninės konferencijos" režimu, pritraukti žmones iš mokslo ir medicinos ekspertų visame pasaulyje sužinoti apie naujausius pokyčius kepenų mokslinių tyrimų ir keistis klinikine patirtimi.

Rugpjūčio 29 d. Amgen paskelbė teigiamus duomenis apie IIIb HAUSER-RCT fazės tyrimo, kuriame dalyvavo cholesterolio kiekį mažinantis vaistas Repatha (evolocumabas), skirtas 10- 17 metų pacientams vaikams, sergantiems heterozigotine šeimine hipercholesterolemija (HeFH), gydyti. Tyrimai parodė, kad Repatha, vartojamas kartu su statinais ir kitais lipidų kiekį mažinančio gydymo būdais, žymiai sumažina mažo tankio lipoproteinų cholesterolio (MTL- C) kiekį, palyginti su placebu. Šie duomenys buvo paskelbti 2020 m. Europos kardiologijos draugijos (ESC) metiniame susitikime, surengtame rugpjūčio 29–rugsėjo 1 d., ir tuo pačiu metu paskelbti Naujosios Anglijos medicinos žurnale.

HeFH yra paveldima liga, ir vaikams, kurių mTL-C koncentracija gimimo metu, kuris pagreitina ASCVD vystymąsi ir padidinti bendrą riziką širdies ir kraujagyslių reiškinių. Širdies ligų rizika pacientams, sergantiems šeimine hipercholesterolemija (FH), yra apie 20 kartų didesnė už bendrosios populiacijos. Vaikai su FH turi aukštą MTL-C lygį esant normaliam svoriui, gerai mitybai ir tinkamam fiziniui krūviui, ir jiems yra širdies ir kraujagyslių reiškinių nuo mažens rizika.

HAUSER- RCT yra 3b fazės, daugiacentris, atsitiktinių imčių (2:1), dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas tyrimas, kuriame dalyvavo 10- 17 metų hefh sergantys pacientai, vertinant Repatha 420 mg dozę po oda per mėnesį (n= 104) 24 savaičių veiksmingumas, saugumas ir toleravimas vartojant placebą (n=53). Tyrimo metu pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti į grupes ir suskirstyti pagal MTL-C (<4.1 vs="" ≥4.1mmol/l)="" and="" age=""><14 years="" vs="" ≥14="" years).="" key="" eligibility="" criteria="" include="" receiving="" a="" low-fat="" diet="" and="" maximum="" tolerated="" dose="" lipid-lowering="" therapy="" (llt)="" for="" ≥4="" weeks="" but="" fasting="" ldl-c="" levels="" ≥3.4="" mmol/l="" before="" screening.="" the="" primary="" endpoint="" is="" the="" percentage="" change="" in="" ldl-c="" levels="" from="" baseline="" to="" week="" 24="" of="" treatment;="" secondary="" endpoints="" include:="" the="" average="" percentage="" change="" in="" ldl-c="" from="" baseline="" to="" week="" 22="" and="" week="" 24,="" and="" ldl-c="" from="" baseline="" to="" week="" 24="" the="" change="" in="" the="" percentage="" of="" non-hdl-c="" (non-hdl-c),="" apolipoprotein="" b="" (apob),="" total="" cholesterol/high-density="" lipoprotein="" cholesterol="" (hdl-c)="" ratio,="" and="" apob="" from="" baseline="" to="" week="" 24="" polipoprotein="" a1="" (apoa1)="" ratio.="" further="" safety="" assessments="" include="" tanner="" staging,="" hormone="" levels,="" carotid="" intima-media="" thickness,="" and="" computer-based="" cognitive="">

Rezultatai parodė, kad tyrimas pasiekė pagrindinę vertinamąją baigtį: 24-ąją gydymo savaitę, palyginti su placebo grupe, MTL- C lygis Repatha grupėje sumažėjo vidutiniškai 38, 3% nuo pradinio lygio, o MTL lygis buvo visiškai sumažintas 68,6 mg/dl.

Be to, palyginti su placebo grupe, Repatha grupė taip pat pagerino antrinius lipidų parametrus, palyginti su pradiniu, įskaitant: 42,1 % MTL-C sumažėjimą 22-24 savaites ir 35,0 ne DTL-C koncentracijos sumažėjimą 24 savaitę, ApoB lygis 24-ąją savaitę sumažėjo 32,5 %, o ApoB/ApoA1 santykis 24-ąją savaitę sumažėjo 36,4 %.

Tyrimuose naujų saugumo pavojų nerasta. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai (TEAE, t. y. 2 %) repatha grupėje, didesnėje už placebo grupėje (1 %) galvos skausmas, burnos ir ryklės skausmas, gripas, gripo tipo ligos, viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir vidurių užkietėjimas.

Labai svarbu veiksmingai valdyti MTL-C lygį HeFH vaikams, kuris padės atidėti širdies ir kraujagyslių ligų vystymąsi. HAUSER- RCT tyrimo duomenys patvirtina, kad Repatha yra saugus ir veiksmingas gydymas HeFH sergantiems vaikams, kurie jau gydomi lipidų kiekį mažinančiais vaistais, tačiau turi dar labiau sumažinti MTL- C.

Konkurencingas kraštovaizdis naujų cholesterolio kiekį mažinančių vaistų

Repatha yra žmogaus monokloninis antikūnas, nukreipiantis į 9 tipo žmogaus proproteiną konvertuojaazę subtiliziną/ ketoksą (PCSK9). Vaistas jungiasi prie PCSK9 ir slopina cirkuliuojančius PCSK9 ir mažo tankio lipoproteinų (MTL) receptorius (MTL) Surišimas apsaugo nuo PCSK9 sukelto LDLR skilimo, kad LDLR būtų galima perdirbti atgal į kepenų ląstelių paviršių. Slopindamas PCSK9 ir LDLR derinį, Repatha padidina LDLR, kuris gali išvalyti MTL iš kraujo, skaičių ir taip sumažinti MTL- C kiekį.

PCSK9 slopinimas yra didelis proveržis cholesterolio kiekį mažinančio cholesterolio kiekį po statinų. Iki šiol patvirtinti du monokloniniai PCSK9 inhibitoriai, o kitas – Praluent iš Sanofi/Regeneron. Du vaistai yra tiek biologiniai vaistai, tiek brangūs. Todėl jie pradėjo ilgalaikį nuožmią kainų karą, nes jie buvo pradėti kovoti už dominavimą rinkoje. Vaikų tyrimų sėkmė yra labai svarbi Amgen, kuris padės išplėsti Repatha pacientų baseinas nuo suaugusiųjų iki paauglių.

Aršioje abiejų šalių konkurencijoje Novartis, kaip latecomer, taip pat tikisi patekti į PCSK9 rinką su siRNR terapija inclisiran. Ši terapija yra pagrindinis turtas TMC įsigijimo už US $ 9,7 mlrd. Jai reikia tik poodinių injekcijų du kartus per metus ir įžengė į Jungtines Amerikos Valstijas ir Europos Sąjungą. Peržiūra. Tuo pačiu metu trys vaistai taip pat susiduria su naujais iššūkiais, būtent esperiono pirmasis ACL inhibitorius Nexletol (bempedoinė rūgštis) ir jos sudėtinis vaistas Nexlizet (bempedo rūgštis / ezetimibas). Šie du vaistai turi visiškai naują savo cholesterolio kiekį mažinantį mechanizmą, kurį patvirtino Jungtinės Valstijos ir Europos Sąjunga šių metų pirmąjį pusmetį, o jo kaina yra tik nedidelė PCSK9 monokloninio antikūno dalis. Numatoma, kad cholesterolio kiekį mažinančioje narkotikų rinkoje kita konkurencija toliau stiprės.