Bardoksolonas, naujas geriamasis Nrf2 aktyvatorius, taikomas įtraukimui į ES!

„Reata Pharma“ yra klinikinės stadijos biofarmacijos įmonė, kurios tikslas – kurti novatoriškus gydymo būdus per molekulinius kelius, apimančius ląstelių metabolizmą ir uždegimo reguliavimą, skirtą sunkių ar gyvybei pavojingų ligų gydymui. Neseniai bendrovė pranešė Europos vaistų agentūrai (EMA) pateikusi paraišką metilo bardoksolono (bardoksolono) rinkodaros teisei (MAA): skirta Alporto sindromo sukeltai lėtinei inkstų ligai (LIL) gydyti. Šių metų balandį JAV FDA priėmė naują bardoksolono paraišką vaistams (NDA) ir šiuo metu peržiūri NDA pagal standartinį peržiūros tvarkaraštį. Receptinių vaistų vartotojų mokesčio įstatymo (PDUFA) tikslinė data yra 2022 m. vasario 25 d.

Bardoksolonas yra tiriamasis, vieną kartą per dieną vartojamas geriamasis Nrf2 aktyvatorius. Nrf2 yra transkripcijos faktorius, galintis sukelti kelis molekulinius kelius, kurie atkuria mitochondrijų funkciją, mažina oksidacinį stresą ir slopina priešuždegiminius signalus bei skatina uždegimo regresiją. Jungtinėse Amerikos Valstijose bardoksolonas buvo priskirtas retiesiems vaistams (ODD) Alporto sindromui ir autosominei dominuojančiai policistinei inkstų ligai (ADPKD) gydyti; Europos Sąjungoje bardoksolonui taip pat buvo suteiktas ODD Alporto sindromui gydyti.

Alporto sindromas yra paveldimas nefritas, daugiausia pažeidžiantis inkstus. Liga yra pavojinga gyvybei ir dar nėra patvirtinto gydymo. Jei bus patvirtinta, bardoksolonas taps pirmuoju Alporto sindromo gydymo būdu. Remiantis prognozės ataskaita, kurią metų pradžioje paskelbė farmacijos rinkos tyrimų agentūra EvaluatePharma, manoma, kad ankstyvi bardoksolono pardavimai bus labai maži, tačiau 2024 m. jis greitai pasieks sunkiasvorio (1 mlrd. JAV dolerių) statusą. numatomi pardavimai sieks 1,12 milijardo JAV dolerių, 2026 m. Tai dar labiau paspartės iki 2,5 milijardo JAV dolerių per metus.

Warrenas Huffas, „Reata“ prezidentas ir generalinis direktorius, sakė:" Šiuo metu bardoksolono NDA ir MAA peržiūri JAV ir Europos reguliavimo agentūros. Žengėme svarbų žingsnį link bardoksolono tiekimo pacientams, sergantiems CDK, kurį sukelia Alport sindromas. Žengėme svarbų žingsnį. Tikiuosi tęsti darbą su FDA ir EMA peržiūros proceso metu. Alporto sindromas yra vienas iš greičiausiai augančių CKD tipų ir yra tikrai niokojanti liga pacientams ir jų šeimoms. Jei bus patvirtinta, bardoksolonas gali tapti pirmuoju. Alporto sindromui gydyti vartojamas vaistas gali sulėtinti pacientų inkstų ligos progresavimą."

metilo bardoksolono molekulinė struktūra

bardoksolono MAA pagrįstas CARDINAL 3 fazės klinikinio tyrimo veiksmingumo ir saugumo duomenimis. Tai yra dvigubai aklas, placebu kontroliuojamas, atsitiktinių imčių tyrimas, kuriame dalyvavo 157 pacientai, sergantys Alporto sindromo sukelta CKD, maždaug 50 tyrimų vietų JAV, Europoje, Japonijoje ir Australijoje. Tyrimo metu pacientai buvo atsitiktinai paskirstyti santykiu 1:1 ir kartą per dieną vartojo geriamąjį bardoksoloną arba placebą. Pirminė vertinamoji baigtis antraisiais tyrimo metais buvo apskaičiuoto glomerulų filtracijos greičio (eGFR) pokytis, palyginti su pradiniu po 100 gydymo savaičių. Pagrindinė antrinė vertinamoji baigtis yra eGFR pokytis nuo pradinio 104 savaitę (praėjus 4 savaitėms po paskutinės dozės antraisiais gydymo metais).

Rezultatai parodė, kad 100-ą ir 104-ą savaitę pacientų, vartojusių bardoksoloną, inkstų funkcija statistiškai reikšmingai pagerėjo, palyginti su placebo grupe pagal eGFR matavimą. Šiame tyrime bardoksolonas buvo gerai toleruojamas, o jo saugumo profilis buvo panašus į ankstesnių tyrimų metu. Pranešti nepageidaujami reiškiniai (AE) paprastai buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Palyginti su placebą vartojusiais pacientais, dažniausiai bardoksoloną vartojusiems pacientams pasireiškė raumenų mėšlungis ir padidėjęs transaminazių aktyvumas.

Alporto sindromas yra reta paveldima CKD, kurią sukelia IV tipo kolageną koduojančio geno mutacijos. IV tipo kolagenas yra pagrindinis struktūrinis inkstų glomerulų bazinės membranos komponentas. Alporto sindromas pasireiškia vaikams ir suaugusiems. Paciento inkstai palaipsniui praranda galimybę filtruoti atliekas iš kraujo. Tai gali sukelti galutinės stadijos inkstų ligą (ESKD), kuri reikalauja lėtinio gydymo dializės arba inkstų transplantacijos. Tarp pacientų, sergančių sunkiausiomis ligomis, dializės dažnis yra apie 50% sulaukus 25 metų, apie 90% sulaukus 40 metų ir apie 100% sulaukus 60 metų. Pagal Alporto sindromo fondą (Alporto sindromas) fondas), Alporto sindromu Jungtinėse Valstijose serga maždaug 30 000–60 000 žmonių. Šiuo metu nėra patvirtintų vaistų, skirtų Alporto sindromo sukeltai CKD gydyti.

Šiuo metu JAV ir Europos reguliavimo agentūros peržiūri bardoksolono rinkodaros taikymą, skirtą Alporto sindromo sukeltai ŠKL gydymui. Be CARDINAL 3 fazės tyrimo, bardoksolonas šiuo metu vertina ADPKD pacientų gydymą FALCON 3 fazės tyrime ir CKD sergančius pacientus, kuriems gresia greita pažanga MERLIN 2 fazės tyrime.

Be to, Kyowa Kirin gavo bardoksolono leidimą iš Reata ir šių metų liepą pateikė paraišką Alporto sindromui gydyti Japonijoje. Šiuo metu Concord Kylin taip pat vertina bardoksoloną diabetinės nefropatijos (DKD) gydymui AYAME 3 fazės tyrime. Iki šiol 2 fazės bardoksolono tyrimas gydant LIL sergančius pacientus, sukeltus ADPKD, IgA nefropatijos, židininės segmentinės glomerulosklerozės ir 1 tipo cukrinio diabeto, davė teigiamų rezultatų.