Evobrutinibas: pirmasis BTK inhibitorius, mažinantis lėtai besiplečiantį pažeidimą (SLE)!

Merck (Merck KGaA) neseniai paskelbė 37-ajame Europos išsėtinės sklerozės gydymo ir tyrimų asociacijos (ECTRIMS) kongrese atlikto 2 fazės klinikinio tyrimo poanalizės duomenis, kurie patvirtino: burnos, centrinės nervų sistemos (CNS) pralaidumą. , Visiškai kovalentinis Brutono' tirozino kinazės inhibitorius (BTKi) evobrutinibas gali paveikti smegenų pažeidimą, susijusį su lėtiniu centrinės nervų sistemos (CNS) uždegimu, todėl buvo įrodyta, kad jis pirmasis reikšmingai sumažina lėto išsiplėtimo pažeidimus. lėtai besiplečiantis pažeidimas, SEL) BTKi. SEL yra lėtinis, aktyvus, demielinizuojantis išsėtinės sklerozės (IS) pažeidimas ir laikomas ankstyvu IS ligos progresavimo rodikliu.

2 fazės tyrimo analizėje buvo įvertintas gydymo evobrutinibu poveikis SEL kiekiui nuo pradinio tyrimo iki 48 savaitės. Palyginti su placebu, evobrutinibas sumažino SEL tūrį priklausomai nuo dozės, o 75 mg du kartus per parą turėjo didžiausią poveikį (p. =0,047). Pogrupių analizėje evobrutinibo poveikis SEL kiekiui taip pat buvo ypač akivaizdus pacientams, sergantiems sunkesnėmis ligomis.

SEL yra galimas neuronų pažeidimų kaupimosi, ypač aksonų praradimo, rezultatas, ir jo atsiradimas neturi nieko bendra su ūminiu uždegimu, susijusiu su Gd{0}} pažeidimais. Šie rezultatai kartu su anksčiau praneštu Gd+ pažeidimų sumažėjimu rodo, kad evobrutinibas gali sumažinti ūminį ir lėtinį neuronų uždegimą, kuris kartu prisideda prie negalios pablogėjimo. Ši analizė pirmą kartą parodo, kad BTK inhibitoriai gali žymiai sumažinti SEL tūrį pacientams, sergantiems pasikartojančia IS, o tai suteikia papildomų įrodymų, patvirtinančių evobrutinibo veikimo mechanizmą gydant RMS, ir pabrėžia galimą šios molekulės poveikį neurodegeneracijai ir ligos progresavimas.

Be SEL tūrio matavimo, kraujo neurofilamento lengvosios grandinės (NfL) lygio įvertinimas yra dar vienas naujas metodas IS ligos progresavimui įvertinti. Anksčiau bendrinti duomenys parodė, kad evobrutinibas reikšmingai sumažino NfL kiekį kraujyje jau 12 savaitę, o paskutinės analizės metu NfL lygis vis dar mažėjo 24 savaitę.

Kiti nauji duomenys iš pomirtinės 2 fazės tyrimo analizės, paskelbtos susirinkime, parodė, kad aukštas pradinis NfL lygis gali numatyti pasikartojimą ir magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) pažeidimo aktyvumo padidėjimą. Palyginti su placebu arba 25 mg evobrutinibo (kartą per parą), 75 mg evobrutinibo (kartą per dieną) arba du kartus per dieną 24 savaičių gydymo laikotarpiu gali sumažinti MRT ir pasikartojimo rezultatus net ir pažengusiems IS pacientams, kurių pradinis NfL lygis yra aukštas. Šios preliminarios išvados iš NfL duomenų ir SEL duomenų ir toliau rodo galimą evobrutinibo naudą ligos progresavimui.

Susitikime taip pat buvo paskelbtas išsamiausias BTK inhibitorių saugos duomenų rinkinys sergant autoimuninėmis ligomis. Analizėje naudojami apibendrinti duomenys iš 3 2 fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 1083 pacientai, sergantys sistemine raudonąja vilklige (SRV) ir reumatoidiniu artritu (RA), įskaitant skirtingas dozes (25 mg arba 75 mg vieną kartą per parą arba 50 mg arba 75 mg 2 kartus per dieną). Analizė parodė, kad evobrutinibas paprastai buvo gerai toleruojamas, o nepageidaujamų reiškinių dažnis, palyginti su placebu, buvo panašus pagal indikacijas ir visuose tyrimuose. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta, buvo šlapimo takų infekcijos (9,5 % ir 8,5 % [placebas]), nazofaringitas (7,3 % ir 5,5 % [placebas]), viduriavimas (6,2 % ir 4,8 % [placebas]) ir C aminotransferazės (ALT) padidėjimas. ) (2,9 % ir 1,5 % [placebas]). Padidėjęs kepenų transaminazių kiekis yra besimptomis ir grįžtamas nutraukus vaisto vartojimą.

Danny Bar Zohar, medicinos mokslų daktaras, Merck sveikatos priežiūros verslo pasaulinės plėtros vadovas, sakė: „Skubiai reikia naujų gydymo būdų, skirtų ankstyvam lėtiniam RMS nervų uždegimui, siekiant veiksmingai užkirsti kelią negalios progresavimui ir kaupimuisi. Evobrutinibas yra pirmasis tokio pobūdžio SEL ir NfL. Manoma, kad BTKi duomenys prognozuoja ligos progresavimą, o tai dar labiau patvirtina mūsų tikėjimą, kad evobrutinibas yra geriausias gydymo būdas pacientams, sergantiems recidyvuojančia IS."

evobrutinibo cheminė struktūra

Išsėtinė sklerozė (IS) yra lėtinė uždegiminė centrinės nervų sistemos liga ir dažniausia netrauminė, negalią sukelianti jaunų žmonių neurologinė liga. Apskaičiuota, kad maždaug 2,8 milijono žmonių visame pasaulyje serga IS. Nors simptomai gali skirtis, dažniausiai IS simptomai yra neryškus matymas, galūnių tirpimas ar dilgčiojimas, jėgos ir koordinacijos sutrikimai. Labiausiai paplitęs yra pasikartojantis išsėtinės sklerozės tipas.

Evobrutinibas (M2951) šiuo metu yra klinikinėje plėtroje, siekiant ištirti jo, kaip IS, gydymo galimybes. Vaistas yra geriamasis, labai selektyvus Brutono' tirozino kinazės (BTK) inhibitorius. BTK vaidina svarbų vaidmenį kuriant ir veikiant įvairioms imuninėms ląstelėms, įskaitant B limfocitus ir makrofagus.

Evobrutinibas skirtas slopinti pagrindines B ląstelių reakcijas, tokias kaip proliferacija, antikūnų ir citokinų išsiskyrimas, tiesiogiai nepaveikdamas T ląstelių. Manoma, kad BTK slopinimas slopina autoantikūnus gaminančias ląsteles. Ikiklinikiniai tyrimai parodė, kad BTK slopinimas gali turėti gydomąjį poveikį tam tikroms autoimuninėms ligoms. Šiuo metu pasaulinio III fazės klinikinės plėtros projekte vertinamas evobrutinibas IS gydymui. Projektas apima 2 pagrindinius III fazės tyrimus, EVOLUTION RMS 1 ir 2. Šiuo metu evobrutinibas yra klinikinės plėtros stadijoje ir jo nepatvirtino nė viena šalis.