Eprenetapopt + azacitidinas yra veiksmingas! ---1/2

ŪML yra labiausiai paplitęs suaugusiųjų leukemijos tipas ir yra didžiausias dažnis 60 metų ir vyresniems žmonėms. Ligai būdingas nenormalus, nesubrendęs baltųjų kraujo kūnelių proliferacija, kuri kenkia normalių kraujo kūnelių gamybai. ŪML gali būti nauja, antrinė kitų hematologinių ligų progresavimo, arba dėl skirtingų ankstesnių piktybinių navikų, gydytų chemoterapija ar radioterapija. Antrinės ŪML prognozė yra blogesnė nei naujos ŪML. TP53 mutacijos yra susijusios su prasta bendra prognoze. Apie 20% naujai diagnozuotų AML pacientų, daugiau nei 30% su gydymu susijusių ūmaus gydymo virusu sergančių pacientų ir 70-80% pacientų, sergančių sudėtingais kariotipais, turi TP53 mutacijas.

P53 naviko slopintuvo genas yra labiausiai paplitęs mutantinis genas žmogaus navikuose, sudarantis apie 50% žmogaus navikų. Šios mutacijos paprastai yra susijusios su atsparumu vaistams nuo vėžio ir prastu bendru išgyvenimu ir yra pagrindinis nepatenkintas medicininis poreikis vėžio gydymui.

eprenetapopt veikimo mechanizmas

eprenetapoptas (APR-246) yra maža molekulė, kuri gali atkurti mutanto p53 aktyvumą ir sukelti apoptozę. eprenetapopt yra prodrug, kuris gali būti konvertuojamas į aktyvaus junginio metileno quinuclidinone (MQ), kuris yra Michael receptorius, kuris jungiasi prie mutantas p53 per cisteino ir atkuria laukinio tipo raumeningumo ir funkcijos p53. įrodyta, kad eprenetapopt vėl aktyvuoja mutavo ir inaktyvavo p53 baltymus, taip sukeldamas užprogramuotą žmogaus vėžio ląstelių mirtį.

eprenetapopt stebėjo ikiklinikinį priešvėžinį aktyvumą įvairiuose kietuose vėžiuose ir hematologiniuose vėžiuose, įskaitant MDS, ŪML ir kiaušidžių vėžį. Be to, buvo pastebėta, kad eprenetapopt turi stiprų sinergetinį poveikį su tradiciniais vaistais nuo vėžio (pvz., Chemoterapija), taip pat su naujesniais mechanizmo pagrindu pagamintais vaistais nuo vėžio ir imuno-onkologijos kontrolinio taško inhibitoriais.

Be ikiklinikinių tyrimų, buvo baigtas 1/2 fazės klinikinis projektas, kuris patvirtino, kad eprenetapopt turi gerą saugumą, biologinį ir patvirtintą klinikinį atsaką hematologiniuose piktybiniuose navikuose ir kietuose navikuose su TP53 genų mutacija. Pagrindinis 3 fazės klinikinis eprenetapopto kartu su azacitidinu (AZA) tyrimas TP53 mutanto MDS gydymui pirmos eilės metu buvo baigtas, tačiau pirminis statistinis visiško remisijos dažnio (ORR) rezultatas nepasiektas. 1/2 fazės klinikinis eprenetapopto tyrimas kartu su venetoklaksu ir azacitidinu (AZA) gydant TP53 mutantą AML pirmos eilės metu pasiekė pirminį viso atsako dažnio (CRR) veiksmingumo rodiklį. Šiuo metu vyksta kiti eprenetapopto klinikiniai tyrimai hematologiniams piktybiniams navikams ir kietiems navikams gydyti.

Jungtinėse Amerikos Valstijose, FDA suteikė eprenetapopt proveržio narkotikų paskyrimo (BTD), retųjų vaistų pavadinimas (ODD), ir pagreitintą paskyrimą (FTD) MDS gydymui. Be to, FDA taip pat suteikė eprenetapopt ODD ir FTD AML gydymui. Europoje Europos vaistų agentūra (EMA) taip pat suteikė eprenetapopt retųjų vaistų paskyrimą MDS ir ŪML gydymui.

Be eprenetapopt, Aprea taip pat turi vaistą APR-548, kuris yra naujos kartos mažos molekulės p53 reaktyvatorius, kuris rodo didelį geriamąjį biologinį prieinamumą TP53 mutantinėse vėžio ląstelių linijose ir turi didesnį veiksmingumą, palyginti su eprenetapoptu. Jis yra veiksmingas ir parodė naviko augimo in vivo slopinimą po geriamojo vartojimo naviko turinčioms pelėms.