Atliekant mažo našumo atranką randami kandidatai nuo maliarijos

Šis&„Science Translational Medicine &“ numeris; paskelbė darbą, kurį „Sanofi“ kartu su kelių universitetų mokslininkais atrado naujų kandidatų nuo maliarijos. Skirtingai nuo pagrindinio didelio našumo milijonų junginių atrankos, autorius iš „Sanofi“ klinikinių junginių atrinko 350 junginių ir 450 junginių, kurie turi tam tikrą aktyvumą prieš kitų rūšių homologinius įvairių Plasmodium baltymų baltymus. Filtruokite biblioteką. Tikrinant šiuos 800 junginių atliekant vienos ląstelės testą, gaunamos 6 serijos 120 sėklinių junginių, kurių aktyvumas yra geresnis nei 1uM, o pataikymo dažnis-15%, o tai yra daug daugiau nei didelio našumo atrankos rezultatų ~ 0,5%. Autorius išsamiai pranešė apie vienos iš serijų optimizavimą, o dėl paprasto cheminio modifikavimo gautas nM aktyvių vaistų kandidatas MMV688533. Šis junginys ne tik turi platų kovos su maliarija spektrą ir greitai pasireiškia, bet ir turi ilgalaikį poveikį. Jis gali išgydyti infekciją vieną kartą per burną humanizuotu pelės modeliu, tačiau atsparumas vaistams yra lėtesnis. Šis junginys Australijoje jau pradėjo I fazės klinikinius tyrimus.

Narkotikų šaltinio analizė

Praėjusiais metais' karūna privertė pasaulį suvokti infekcinių ligų sunkumą. Žinoma, infekcinės ligos nuo senų laikų buvo pagrindinės ligos, keliančios grėsmę žmonių sveikatai, o šiuolaikinė farmacijos pramonė atsirado iš vaistų nuo infekcijų. Nors infekcinės ligos išsivysčiusiose šalyse iš esmės yra kontroliuojamos, daugeliui pasaulio žmonių vis dar gresia įvairios infekcinės ligos. Tokios vadinamosios apleistos ligos (skiriasi nuo retų ligų, nes jos yra labai dažnos, tačiau farmacijos kompanijos jų netiria) yra pagrindinės neturtingų šalių sveikatos problemos. Apskaičiuota, kad 2019 metais visame pasaulyje buvo 2,29 milijono maliarijos infekcijų ir 400 000 mirčių. Maždaug prieš 10 metų farmacijos pramonė kartu pradėjo vaistų kūrimo programą, skirtą tropinėms apleistoms ligoms. Daugelis pensininkų, išėjusių iš pramonės, prisidėjo prie savo atliekų kaip savanoriai. Didžiosios farmacijos kompanijos taip pat teikia tam tikrą paramą, pavyzdžiui, teikia atrankos junginius ir atlieka kai kuriuos įprastus testus (pvz., Stabilumą).

Naujų vaistų atradimas paprastai prasideda nuo didelio našumo atrankos, tačiau jei atrankos bibliotekoje nėra tinkamos molekulinės sistemos, vien padidinus junginių skaičių nepadidės tikimybė rasti švino. Šio darbo atrankos strategija yra gana protinga, žinoma, taip pat gali būti, kad „Sanofi“ nepriims vaistų nuo maliarijos kaip savo pagrindinio darbo, todėl autorius buvo priverstas priimti šią strategiją. Gyvenimo procesas yra labai sudėtingas, ir tai yra nesuprantamas stebuklas, kad sistema gali veikti. Aukštesnis gyvenimas yra tik aš-geresnis žemesnis. Daugelis baltymų turi panašias funkcijas. Todėl junginiai, veikiantys žmogaus baltymus, greičiausiai bus aktyvūs maliarijos baltymams, jei šie baltymai nėra būdingi tik žmogaus organizmui. 120 labai aktyvių junginių galima rasti iš 800 junginių, turinčių didelį pataikymo rodiklį. Tai man primena garsųjį Jiang Yang vagį, kurio buvo paklausta, kodėl jis apiplėšė banką. Jis sakė, kad tai yra vieta, kur galima sutaupyti.

Kita pusė junginių gaunama iš aukštos kokybės junginių, patekusių į kliniką. Nors šių junginių terapinis tikslas nebūtinai yra Plasmodium, jie visi yra labai optimizuoti junginiai. Be itin didelio aktyvumo, pasiekto tikslinio tikslo, buvo sistemingai optimizuota daugelis vaistinio preparato savybių, tokių kaip cheminis stabilumas, metabolinis stabilumas, pasiskirstymas, ne tikslo veikla ir kitos savybės. Vadinamasis&", artimas raudonam &"; ir&", arti rašalo &"; yra juodos spalvos, todėl kai tik junginys pasiekia jūsų atrankos tikslą, jį optimizuoti į vaistą yra daug mažiau sunku nei atsitiktinį junginį. Švino kokybė yra tokia pati kaip pozicija futbolo rungtynių aikštėje, kuri yra labai svarbi sėkmei. Prarasti kamuolį aikštės aikštelėje paprastai nėra per daug nervingas, tačiau jei kamuolys prarandamas baudos aikštelėje dėl to, kad priešininko galimybės įmušti labai padidėja, tai dažniausiai yra techninė pražanga nutraukti varžovą&] #39 ataka. Švino optimizavimas yra principas. Jei švinas yra atsitiktinis junginys, bet kokia kukli savybė gali ištrinti 99,9% naujų junginių.

MMV688533 molekulinis mechanizmas dar nėra aiškus, o tai gali būti svarbus trūkumas. Molekulinės struktūros požiūriu 2-piridilaminas, išsiskyręs iš piridino grupės, yra pagrįstas izosteris, tačiau jis taip pat gali būti metalo komplekso grupė, kuri gali sukelti tam tikrų problemų žmogaus organizme. Nors alkinilo grupė iš diazonio yra stabilesnė už diazonį, ji taip pat yra metabolinis taškas. Ketonų grupė, susidariusi po oksidacijos, taip pat gali būti toksiška. Laimei, šio vaisto nereikia ilgai vartoti, todėl saugumo reikalavimai yra nedideli. Maliarija yra rimta liga, tačiau, deja, ji taip pat yra apleista liga. Šie mokslininkai nusipelno pagyrų už tai, kad atrado šį vaistų kandidatą su maža kaina ir dideliu kūrybiškumu, taip pat verta pasimokyti iš kitų farmacijos kompanijų. Nors „MGM“ prodiusavo daug klasikinių blokų, „Blumhouse“, kuris naudoja nebrangų verslo modelį, per pastaruosius 10 metų taip pat sukūrė keletą įtakingų filmų.&"Žmonės turi neribotą kūrybiškumą, &"; ir mokslininkai taip pat yra arti.