„Merck“ 2DR ŽIV 2b fazės pirmos eilės gydymas turi klinikinį poveikį, palyginamą su sudėtiniu vaistu Delstrigo.

Spalio 8 d. Merck paskelbė naujo geriamojo nukleozidų atvirkštinės transkriptazės translokacijos inhibitoriaus (NRTTI) izlatraviro ir „Pifeltro“ (doravirinas) dviejų vaistų režimo (2DR) įvertinimą 2020 m. Tarptautinėje ŽIV vaistų terapijos konferencijoje (ŽIV Glasgow 2020), 96 savaičių 2b fazės tyrimo (NCT03272347) duomenys apie anksčiau negydytus (ty anksčiau negydytus) ŽIV-1 infekuotus suaugusiuosius.

Rezultatai parodė, kad šis 2DR buvo panašus į triadą vaistą „Delstrigo“ (doravirinas / 3TC / TDF) išlaikant pacientų, sergančių virusologine supresija (ŽIV-1 RNR GG; 50 kopijų / ml), dalį ir atitiko 48- savaitės rezultatai. Papildomi 96 savaičių duomenys parodė, kad 2DR gydymo grupėje ir Delstrigo gydymo grupėje pacientų, kurie atitiko protokolo virusologinio nepakankamumo (PDVF) apibrėžimą, dalis buvo labai maža, ir nė viena iš dviejų gydymo grupių neatitiko vaistų kriterijų atsparumo bandymai.

Be to, „Merck“ taip pat paskelbė 1-1b fazės MK-8507, kas savaitę vartojamo geriamojo nenukleozidų atvirkštinės transkriptazės inhibitoriaus (NNRTI), tyrimo etapo rezultatus. Duomenys rodo, kad MK-8507 antivirusinis veiksmingumas ir farmakokinetika patvirtina tolesnį vaisto, kaip geriamojo gydymo kartą per savaitę, vertinimą kaip antiretrovirusinio (ARV) kombinuoto gydymo ŽIV-1 infekcijai gydyti dalį.

Pifeltro (doravirinas, 100 mg) yra naujo tipo NNRTI kartą per dieną, tinkamas derinti su kitais ARV vaistais ŽIV-1 suaugusiesiems, užsikrėtusiems ŽIV-1, gydyti: ARV gydymo istorija; (2) Pacientams, kuriems buvo atlikta stabili ARV programa virusologinei slopinimui pasiekti (ŽIV-1 RNR&50 kopijų / ml), anksčiau nebuvo gydymo nesėkmingai ir nėra žinomų pakitimų mutacijų, susijusių su atsparumu doravirinui, pakeiskite dabartinę ARV programa.

Delstrigo yra sudėtinis vaistas „trys viename“, susidedantis iš fiksuotos naujo NNRTI doravirino (DOR, 100 mg), lamivudino (3TC, 300 mg) ir tenofoviro dizoproksilio fumarato (TDF, 300 mg) dozės. Vaistas yra tabletė vieną kartą per dieną, naudojama kaip išsamus gydymo planas suaugusiems, užsikrėtusiems ŽIV-1, gydyti: (2) pacientams, kuriems nustatytas stabilus ARV protokolas virusologinei slopinimui pasiekti (ŽIV-1 RNR GG; 50 kopijų / ml), nėra buvę gydymo nesėkmių ir nėra žinomų pakaitinių mutacijų, susijusių su kiekvieno vaisto komponento atsparumu. Delstrigo (doravirinas, 3TC, TDF), pakeiskite dabartinę ARV programą. Vaisto „Delstrigo“ etiketėje yra įspėjimas apie juodąją dėžę, nurodantis ūminio hepatito B viruso (HBV) infekcijos paūmėjimo riziką po gydymo.

Veiksmingumo ir saugumo duomenys

Šio tarptautinio daugiacentrinio klinikinio tyrimo metu naujai gydytiems ŽIV-1 infekcija sergantiems suaugusiems žmonėms atsitiktinai buvo paskirta (1: 1: 1: 1: 1) 4 kartą per parą vartojamos geriamojo gydymo grupės: 0,25 mg izlatraviro (n=29), 0,75 mg (n=30), 2,25 mg (n=31) kartu su doravirinu (100 mg) ir 3TC (300 mg), Delstrigo (n=31). Po mažiausiai 24 savaičių 3 izlatraviro gydymo grupių pacientai, kuriems pasireiškė virusologinė slopinimas (ŽIV-1 RNR&50 kopijų / ml) ir kurie neatitiko PDVF kriterijų, buvo pakeisti 2DR (įskaitant tą pačią dozę). izlatraviras ir doravirinas [100 mg], išskyrus 3TC).

96 savaitę izlatraviro + doravirino režimas palaikė virusologinį slopinimą (ŽIV-1 RNR GG; 50 kopijų / ml) esant bet kokioms dozėms. Tiksliau, 96-ą gydymo savaitę {2} (25/29), 90,0% (27/30), 67,7% (21/31) pacientų, vartojusių 0,25 mg, 0,75 mg izlatraviro, ir 2, 25 mg dozių grupių, kad virusologinė slopinimas būtų palaikomas, gydymo Delstrigo grupėje dažnis buvo 80,6% (25/31). Skaitmeniškai sumažėjusį virusologinio slopinimo dažnį 2,25 mg izlatraviro dozių grupėje daugiausia lėmė didesnis nutraukimo greitis 48 savaičių gydymo laikotarpiu prieš tyrimą.

96 savaitę, palyginti su Delstrigo gydymo grupe (22,6%), pacientų (7,8%), turinčių su vaistais susijusių nepageidaujamų reiškinių (AV), dalis kiekvienoje izlatraviro dozių grupėje buvo mažesnė (7,8%). Nuo 48 iki 96 savaitės jokių kitų sunkių nepageidaujamų reiškinių, susijusių su narkotikais, nė vienoje grupėje nebuvo. Remiantis šiais rezultatais, 0,75 mg izlatraviro dozė bus naudojama tolesnei klinikinei plėtrai.

PDVF analizės rezultatai

96 savaičių analizė parodė, kad PDVF dažnis buvo labai mažas, o visų pacientų, kurie nutraukė gydymą dėl PDVF, ŽIV-1 RNR lygis buvo GG, 80 kopijų / ml, o tai buvo mažesnė nei kliniškai reikšmingas 200 egzempliorių / ml. Nė vienas pacientas neatitiko atsparumo vaistui tyrimo kriterijų (ŽIV-1 RNR> 400 kopijų / ml). PDVF apibrėžiamas kaip: viruso atšokimas su patvirtintu ŽIV-1 RNR lygiu ≥50 kopijų / ml po virusologinės slopinimo arba jokio atsako į gydymą ir patvirtintos ŽIV-1 RNR ≥50 kopijų / ml.

96 savaitę iš viso 7 pacientai atitiko PDVF apibrėžimą ir tyrimas buvo nutrauktas. Kaip minėta anksčiau, 48-ąją savaitę 6 pacientai patvirtino PDVF, o kiekvieno gydymo derinio izlatraviro dažnis buvo 5,6% (5/90; 4 atvejai atsinaujino, 1 atvejis nereagavo), o Delstrigo grupė - 3,2% ( 1/31; 1 atkovotas kamuolys). 2,25 mg izlatraviro dozių grupėje gydymą nutraukė tik 1 pacientas dėl PDVF (atkovotas). Bet kurios gydymo grupės pacientai neatitiko atsparumo vaistams tyrimo standartų, nes visų pacientų, kurie atitiko PDVF apibrėžimą, ŽIV-1 RNR lygis buvo 80 kopijų / ml. Per 42 dienų stebėjimo laikotarpį 3 iš 7 pacientų, kuriems gydymas buvo nutrauktas dėl PDVF, perėjus prie naujo gydymo režimo vis dar buvo žemo lygio viremija.

Inkstų saugos analizės rezultatai

96 savaičių tiriamoji analizė neparodė inkstų saugumo problemų. Kreatinino kiekis serume buvo matuojamas kiekvieno tyrimo vizito metu (įskaitant 1, 48 ir 96 savaites). Apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis (eGFR) apskaičiuojamas naudojant modifikuotą inkstų ligos dietos (MDRD) formulę.

48 ir 96 savaitėmis visų gydymo grupių kreatinino ir eGFR pokyčiai medianoje buvo nedideli. Dviejų 0,25 mg izlatraviro grupės pacientų kreatinino koncentracija serume padidėjo ≥0,5 mg / dl, palyginti su pradiniu lygiu. pacientas 60-tą savaitę (1,7 mg / dl) ir 84-ąją savaitę (1,9 mg / dl). Nė vieno paciento&Nr. 39 kreatinino kiekis serume padidėjo ≥1,0 ​​mg / dl arba padvigubėjo. 12% (11/90) gydymo izlatraviru grupėje ir 16% (5/31) Delstrigo grupėje eGFR sumažėjo daugiau nei 30%, palyginti su pradiniu, ir daugeliu atvejų tai buvo laikina.

4% (4/90) pacientų, gydytų izlatraviru, eGFR&buvo 60 ml / min / 1,73 m 2, iš jų 3 pacientai buvo laikini (eGFR&l; 60 ml / min / 1,73 m pradžia iki 96-osios savaitės). Inkstų biomarkeriai, įskaitant šlapimo albuminą, albumino / kreatinino santykį, β-2 mikroglobulino / kreatinino santykį arba retinolį jungiančio baltymo / kreatinino santykį, neturi kliniškai reikšmingų pokyčių. Izlatraviro kartu su doravirinu dozės ir atsako ryšys inkstuose nebuvo pastebėtas, ir nė vienas pacientas nenutraukė gydymo dėl nepageidaujamų inkstų reiškinių.