Savolitinibas turi daug staigmenų ir turi daug galimybių gydyti daugybinius vėžius

Nenormalų MET kelio aktyvavimą galima rasti daugeliui vėžio tipų, ypač plaučių vėžiui, kuris yra nepaprastai svarbus vairavimo tikslas. MET proto-onkogenas yra ilgoje žmogaus 7 chromosomos rankoje, o užkoduotas baltymų produktas yra c-MET baltymas, turintis tirozino kinazės aktyvumą. Navikai gali įgyti nenormalų proliferaciją ir agresyvumą per per aktyvintą HGF / MET kelią.

Savolitinibą (AZD6094) atrado „Hutchison Whampoa Pharmaceuticals“, o šiuo metu jį kartu kuria „Hutchison Whampoa Pharmaceuticals“ ir „AstraZeneca“. Tai labai selektyvus c-Met receptorių tirozino kinazės inhibitorius. Šiais metais' medicinos konferencijoje Savolitinibas buvo maloniai nustebintas ir parodė didelį gydymo potencialą.

1. MET veikia papiliarinės inkstų ląstelių karcinomos prognozę, MET inhibitoriai yra geresni nei įprastas gydymas

Papiliarinė inkstų ląstelių karcinoma (PRCC) yra labiausiai paplitusi neaiški inkstų ląstelių karcinoma, kuriai būdinga apie 10–15% piktybinių inkstų navikų. Kadangi MET onkogeno mutacijos gali būti kai kurių PRCC pacientų patogenezė, MET mutacijų signalizavimo kelio slopinimas gali būti tinkamas tikslinis gydymas. 2020 m. Amerikos klinikinės onkologijos konferencija (ASCO) paskelbė III fazės SAVOIR tyrimo rezultatus, kad būtų galima toliau įvertinti savolitinibo veiksmingumą, palyginti su standartiniu gydymu sunitinibu, taikant RER.

Tai yra atviras atsitiktinių imčių klinikinis tyrimas. Pacientai, sergantys metastazavusia PRCC, kuriems buvo patvirtintos MET mutacijos (MET ir (arba) HGF amplifikacija, padidėjęs 7 chromosomos ir (arba) MET kinazės domeno mutacijų skaičius), buvo atsitiktinai suskirstyti į dvi grupes, atitinkamai, gydymą savolitinibu (600 m, vieną kartą per dieną) ir gydymą sunitinibu. (50mg, kartą per parą), gydymas 4 savaites / nutraukimas 2 savaitėms. Pagrindinis tyrimo rezultatas buvo nepriklausomo peržiūros komiteto (BICR) išgyvenamumo be ligos progreso (PFS) įvertinimas pagal RECIST 1.1. Antrinės vertinamosios baigtys apima bendrą išgyvenamumą (OS), objektyvų atsako dažnį (ORR), saugumą ir toleravimą.

Iki 2019 m. Rugpjūčio mėnesio duomenų nutraukimo tik 60 iš 180 planuotų pacientų buvo atsitiktinai atrinkti (sivotinibas n=33, sunitinibas n=27). Daugumai pacientų yra padidėjęs 7 chromosomos skaičius (91% savolitinibo; 96% sunitinibo) ir jie anksčiau nebuvo gydomi (85% savolitinibo; 93% sunitinibo).

Palyginti su savolitinibo grupe, visos savolitinibo grupės PFS, OS ir ORR pagerėjo skaitmenine prasme: Savolitinibo grupės ir sunitinibo grupės PFS buvo 7,0 mėnesiai, palyginti su 5,6 mėnesio (HR=0,71, P=0,313); OS buvo neįvertinta, palyginti su 13,2 mėnesio (HR=0,51, P=0,110); ORR buvo atitinkamai 27% (9/33), palyginti su 7% (2/27), 6 mėnesių ligos kontrolės rodiklis (DCR). Tai 48%, palyginti su 37%, ir 12 mėnesių DCR yra 30%, palyginti su 22%.

Nors pacientų skaičius ir stebėjimo laikas yra riboti, Syvotinibo poveikis buvo skatinamas, ir, palyginti su sunitinibu, jo saugumas žymiai pagerėjo.

2. MET inhibitoriai gali žymiai slopinti MET sustiprintų skrandžio vėžio ląstelių augimą

Nenormali mucino ekspresija gali skatinti epitelio ir mezenchimos perėjimą (EMT), dėl kurio susidaro navikas. Su naviku susiję keliai apima c-MET ir su β-kateninu susijusį muciną. 2020 m. ASCO paskelbė pagrindinį tyrimą, kuriame buvo tiriamos MET, MUC5AC, MUC5B ir MUC6 EMT signalų perdavimo būdai žmogaus skrandžio vėžio (GC) ląstelių linijose, ir dar labiau išaiškinti šių ląstelių linijų jautrumo Tepotinibui skirtumai.

Tyrimo metu buvo įvertintas priešvėžinis Tepotinib aktyvumas GC ląstelių linijose. Tepotinibo poveikis ląstelių gyvybingumui (IC50), apoptozinei ląstelių mirčiai, EMT, c-MET ir β-katenino signaliniams keliams buvo analizuojamas MTS, tėkmės citometrijos, Western blotting ir realaus laiko PGR (qRT-PCR) metodais.

Tepotinibas turi nuo dozės priklausantį augimo slopinamąjį poveikį SNU620, MKN45 ir KATO Ⅲ ląstelėms, sustiprintoms c-MET, ir gali sukelti apoptozę, tačiau Tepotinibas neturi terapinio poveikio MKN28 ir AGS ląstelėms, kurių c-MET yra sumažėjęs. Tepotinibas taip pat gali žymiai sumažinti fosforilinto c-MET, viso c-MET, fosforilinto ERK, viso ERK, β-katenino ir c-Myc baltymo kiekį SNU620 ir MKN45 ląstelėse. Priešingai, vaistas mažiau veikia KATO Ⅲ ląsteles. Tepotinibas žymiai sumažino MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B ir c-Myc bei kitų EMT skatinančių genų raišką MET ekspresuojančiose GC ląstelėse, padidino GSK3β ir ECAD bei kitų MUC5AC ir MUC6 EMT slopinančių genų ekspresiją. Pelės transplantato modelyje pelių naviko tūris Tepotinib 10 mg / kg / d per parą vartojamo geriamojo gydymo grupėje buvo žymiai sumažintas, o histologiškai - tepotinibas sukėlė daugiau nekrozės nei kontrolinė grupė.

Duomenys rodo, kad Tepotinibas gali turėti terapinį poveikį c-MET amplifikuotam GC, todėl norint patvirtinti šį terapinį poveikį reikia atlikti klinikinius tyrimus.

3. Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys - II fazės sevotinibo registruotas klinikinis tyrimas (NCT02897479)

ASCO metiniame susitikime 2020 m. Šanchajaus Jiaotongo universiteto krūtinės ligoninės profesoriaus Lu Shuno komanda pranešė apie MET 14 egzono praleidimo mutacijos PSC (plaučių sarkomatoidinė karcinoma) ar kitų NSCLC potipių gydymą Syvotinibu. Naujausi klinikinių tyrimų rezultatai. Į šį Kinijos daugiacentrį, vienos rankos II fazės tyrimą buvo įtraukta 70 pacientų, kuriems buvo MET 14 egzono šokinėjimo mutacijos. PSC santykis siekė net 35,7% ir 45 atvejai (64,3%) kitų NSCLC potipių. Pacientas vartojo 600 mg Syvotinibo (svoris ≥ 50 kg) arba 400 mg (kūno svoris&<50 kg)="" kartą="" per="" parą="" 21="" dienos="" laikotarpį,="" kol="" liga="" progresavo="" arba="" atsirado="" nepriimtinas="" toksiškumas.="" pagrindinis="" tyrimo="" rezultatas="" yra="" objektyvus="" atsako="" dažnis="" (orr),="" kurį="" įvertino="" nepriklausomas="" peržiūros="" komitetas="" (irc)="" pagal="" recist="" v1.1="" standartą.="" antriniai="" tikslai="" yra="" ligos="" kontrolės="" dažnis="" (dcr),="" remisijos="" trukmė="" (dor),="" laikas="" iki="" veikimo="" (ttr),="" pfs,="" 6="" mėnesių="" pfs="" dažnis,="" bendras="" išgyvenamumas="" (os),="" saugumas="" ir="">

Remiantis pogrupių analize, pagrįsta patologiniais potipiais, PSC pacientų ORR buvo 50%, DCR buvo 90%, o DoR dar nebuvo pasiektas; pacientų, sergančių kitais NSCLC potipiais, ORR buvo 48,8%, DCR - 95,1%, o DoR - 9,6 mėn., o PFS mediana - 9,7 mėn. Remiantis pogrupio analize, remiantis gydymo linijų skaičiumi, naujai gydytų pacientų ORR buvo 54,2%, o DCR - 95,8%; gydytų pacientų ORR buvo 46,0%, o DCR - 91,9%, o DoR dar nebuvo pasiektas.

Su gydymu syvotinibu susiję nepageidaujami reiškiniai dažniausiai būna nuo 1 iki 2 laipsnio. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (≥15%) yra periferinė edema, pykinimas, padidėjęs AST / ALT kiekis ir vėmimas. Gydymo nutraukimas dėl su gydymu susijusių AE dažnis buvo mažas, apie 14%, o intersticinė pneumonija nepasireiškė.

Šiuo metu, nors nė vienas MET-TKI nepatvirtintas Kinijoje, Kinijos originalaus kinų MET-TKI savolitinibo II fazės klinikinis tyrimas (NCT02897479), skirtas Kinijos gyventojams, pasiekė gerų rezultatų. Remdamasis šiais tyrimais, NMPA jau gydė Savolitinibą gydant MET. Nauja prioritetinė apžvalga buvo įtraukta į NSCLC vartojimą su 14 egzono praleidžiančių mutacijų. Iki šiol atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavo daugiau nei 1 000 pacientų visame pasaulyje, savolitinibas parodė gerą klinikinį veiksmingumą įvairiuose navikuose, kurių MET genai yra nenormalūs, ir jo priimtinos saugumo savybės. Mes tikimės, kad Savolitinibas mums pateiks daugiau staigmenų atliekant tolesnius tyrimus.