Novartis galingas MET inhibitorius Tabrecta turi stiprų terapinį poveikį METex14 mutantas nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV)!

Novartis neseniai paskelbė apie tikslinio vaisto nuo vėžio Tabrecta (kapmatinibo, anksčiau vadinosi INC280) vertinimą gydant suaugusius pacientus, sergančius metastazavusiu nesmulkialąsteliniu plaučių vėžiu (NSLPV) su MET exon14 praleidžiant (METex14) mutacijomis. Pagrindiniai GEOMETRIJOS mono-1 II fazės tyrimo rezultatai buvo paskelbti Naujosios Anglijos medicinos žurnale (NEJM). Pagal šio tyrimo rezultatus, METex14 yra svarbus biologinis žymeklis, kad gydytojai turi apsvarstyti renkantis gydymo galimybes metastazavusiu NSLPV. METex14 buvimas yra perspektyvi alternatyvi strategija pacientams, sergantiems metastazavusiu plaučių vėžiu, kuris gali būti tinkamas tabrecta gydymui, o tai pabrėžia plataus molekulinio tyrimo svarbą NSLPV sergantiems pacientams.

Tabrecta yra geriamasis MET inhibitorius, kurį JAV FDA patvirtino šių metų gegužės mėn. METex14 mutantas Išplėstinė NSLPV yra plaučių vėžio natūra su labai prasta prognozė, ir nėra aiškaus gydymo planą šio agresyvaus plaučių vėžio. Jungtinėse Amerikos Valstijose, apie 4000-5000 pacientų diagnozuojama METex14 metastazavusiu NSLPV kiekvienais metais. Dėl METex14 mutacijos tokių pacientų prognozė yra labai prasta.

Verta paminėti, kad Tabrecta yra pirmasis ir vienintelis FDA patvirtintas gydymas specialiai METex14 mutantų metastazavusiam NSLPV, įskaitant pirmos eilės gydymą (pradinį gydymą) pacientams ir pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti (gydymas). Nepriklausomai nuo ankstesnio gydymo tipo. Klinikinių tyrimų metu bendras Tabrecta atsako dažnis (OAD) anksčiau negydytiems ir gydytiems pacientams, kuriems buvo nustatyta METex14 mutacijų, buvo atitinkamai 68% ir 41%.

Kapmatinibo cheminė struktūra (vaizdo šaltinis: medchemexpress.cn)

GEOMETRIJA mono-1 yra tarptautinis, perspektyvinis, multi-kohohortas, ne atsitiktinis, atviras tyrimas, atliktas 97 lokaliai progresavusiu arba metastazavusiu NSLPV sergantiems pacientams, sergantiems navikais su METex14 mutacijomis. Tyrimo metu pacientai vartojo 400mg Tabrecta tabletę du kartus per parą.

NeJM paskelbti mokslinių tyrimų duomenys apima šiuos rezultatus, kuriuos įvertino aklas nepriklausomas radiologijos komitetas (BIRC) pagal kieto naviko veiksmingumo vertinimo standartinę 1.1 versiją (RECIST v1.1): (1) Iš naujai gydytų pacientų (28 atvejai) bendras atsako dažnis (OAD) buvo 68% (95% PI: 48- 84). Iš 19 pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, atsako trukmės mediana (DOR) buvo 12,6 mėnesio (95 % PI: 5,6- neįkainojama). (2) Iš gydytų pacientų (69 atvejai) ORR buvo 41% (95% PI: 29-53). Iš 28 pacientų, kuriems pasireiškė atsakas, DOR mediana buvo 9,7 mėnesio (95 % PI: 5,6–13,0). (3) Iš 14 pacientų, kuriems prieš pradedant tyrimą buvo metastazių smegenyse, 13 pacientų (3 pacientai buvo naujai gydyti, o 11 gydytų) buvo įvertinti BIRC. Post-mortem analizė parodė, kad 7 atvejai pasiekė intrakranijinę remisiją, įskaitant 4 visiškos remisijos atvejus. (4) Dažniausi su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai (dažnis ≥20 %) buvo periferinė edema (43 %), pykinimas (34 %), padidėjęs kreatinino kiekis serume (18 %) vėmimas (19 %). Dauguma nepageidaujamų reiškinių buvo 1 ar 2 laipsnio.

Pirmiau pateikti rezultatai patvirtino tabrecta terapinį potencialą NSLPV sergantiems pacientams, sergantiems METex14 mutacija. Palyginti su gydytų pacientų grupe, geresni OAD duomenys anksčiau negydytų pacientų grupėje rodo klinikinę reikšmę tarp ankstyvųjų diagnostinių tyrimų ir ankstyvo gydymo šioje itin sudėtingoje pacientų grupėje.

Tyrimas taip pat pridūrė, mokslinis sutarimas, kad METex14 yra kancerogeninis vairuotojas. MET yra receptorių tirozino kinazės, užkoduotos MET geno, kuris paprastai vaidina svarbų vaidmenį ląstelių signalo transdukcijos, proliferacijos ir išlikimo. Daugelis vėžio yra susiję su nenormalus signalus MET receptorių keliu. Šiuos nenormalius signalus sukelia įvairūs mechanizmai, įskaitant taškines mutacijas, intarpus ir (arba) ištrynimus, dėl kurių met eglė 14 (METex14) praleidžiama. Tačiau iki šiol viena iš kliūčių veiksmingai taikyti RER buvo optimalaus biologinio žymens nustatymas. METex14 tapo prognozuojamuoju biologiniu žymenimi MET nukreiptam gydymui, pvz., Tabrecta.

Novartis onkologijos viceprezidentas ir onkologijos narkotikų plėtros vadovas Jeff legos sakė: "Pagrindiniai šiandien paskelbti duomenys ne tik patvirtina teigiamus rezultatus, kuriuos matėme gydant nesmulkialąstelinį plaučių vėžį, bet ir pabrėžia ankstyvus ir išsamius pacientų navikų molekulinius tyrimus. Vadovauti gydymo sprendimus pirmos eilės ir anksčiau gydytų pacientų. Žinome, kad pacientams, sergantiems šiuo ypač agresyviu plaučių vėžiu, yra prasta prognozė. Tokie pacientai dažnai yra vyresni ir trapesni. Esame įsipareigoję ir toliau būti su pasauliu Sveikatos priežiūros institucijos bendradarbiauja, kad kuo greičiau teiktų Tabrecta pacientams visame pasaulyje."

Plaučių vėžys yra labiausiai paplitęs vėžys. Maždaug 2 milijonai naujų atvejų diagnozuojama kiekvienais metais visame pasaulyje, ir maždaug 228,000 Jungtinėse Amerikos Valstijose. Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys (NSLPV) yra labiausiai paplitęs plaučių vėžio tipas, sudarantis maždaug 85% visų plaučių vėžio atvejų. Apie 70% NSLPV sergančių pacientų turi genomines mutacijas. METex14 mutacija yra pripažintas kancerogeninis vairuotojas, pasireiškiantis 3-4% naujai diagnozuotų metastazavusiu NSLPV atvejų. Nors retai, ši mutacija yra prastos prognozės rodiklis. Prieš patvirtinant Tabrecta, nebuvo jokio gydymo metastazavusiu NSLPV su METex14 mutacija.

Veiklioji Tabrecta farmacinė sudedamoji dalis yra kapmatinibas, kuris yra geriamasis, stiprus ir selektyvus RER inhibitorius, kuriam 2009 m. buvo išduotas "Novartis" leidimas. Pagal susitarimą Incyte suteikė "Novartis" išimtines pasaulines teises kurti ir komercializuoti kapmatinibą ir tam tikrus vėlesnius junginius visoms indikacijoms. Anksčiau JAV FDA suteikė kapmatinibo dviejų proveržio narkotikų kvalifikaciją (BTD): (1) pirmos eilės gydymas pacientams, sergantiems metastazavusiu NSLPV su METex14 mutacija; (2) ligos progresavimo gydymas chemoterapijos, kurios sudėtyje yra platinos, metu arba po jos ir metastazių su METex14 mutacija Pacientai, sergantys seksualiniu NSLPV. Be to, FDA taip pat suteikė kapmatinibo retųjų vaistų paskyrimą (ODD).